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中药六类临床批件转让--灵芝扶正颗粒-肿瘤用药

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新药分类: 中药,天然药物-6类-6.1
报价: 面议
所在地: 辽宁 沈阳市
有效期至: 长期有效
最后更新: 2017-04-26 09:22
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项目详细说明

一、         项目背景:
    二、项目来源及研发历程:
   本方来源于北京的一位老中医临床验方,该方剂使用多年,在癌症的治疗和康复过程中取得了较好的效果。
 沈阳万嘉生物技术研究所(辽宁万嘉医药科技有限公司前身)联合沈阳药科大学和广州医药研究所于2006年对该方剂进行了系统的研究,并按照现代中药理念对原方剂进行给药剂型、生产工艺、质量控制进行了科学的技术升级,使之符合国家级新药的各种要求,同时提高其疗效,沈阳药科大学和广州医药研究所对新制剂进行了药理学和毒理学的评价研究,经过近8年的研究,终于于201311月,获得国家药监局临床批件。同时获得国家知识产权局颁发的国家专利证书。该项目是国家自2005年来首个批准临床的中药抗癌药。
三、         项目内容:
    中药灵芝扶正颗粒处方来自多年临床应用的中医验方。活血行气共奏活血化瘀,消肿散结之功,为佐药;甘草解毒和中,调和诸药。灵芝扶正颗粒具有扶正祛邪,益精补气,化坚散结的功效。对于抑制肿瘤或肿瘤术后,放、化疗后的各种虚损症候,减轻放化疗后的毒副反应,恢复机体免疫力均有很好的疗效,本项目采用先进的超分子工艺对方剂中重要的挥发油组分进行了包合,使其长期保存情况下挥发组分不丢失,通过工艺孢子粉可直接破壁,保证了疗效和长期稳定性。通过试验对其生产工艺,质量标准及稳定性进行了研究,并对生产过程中的中间体及产品进行质量控制,保证了产品的质量。
主要药效学试验
2.2.1.1 抗肿瘤作用
灵芝扶正颗粒2.25g/kg4.50g/kg9.00g/kg(生药量)对小鼠移植性S180肉瘤、H22肝癌、Lewi肺癌三种肿瘤模型均有不同程度的生长抑制作用。灵芝扶正颗粒9.00 g/kgig×13d)对小鼠移植性S180肉瘤三次重复试验的抑瘤率分别为41%42%41%,均达到40%以上。灵芝扶正颗粒9.00g/kg4.50g/kgig×13d)对小鼠移植性H22肝癌三次试验的抑瘤率为43%43%41%20%30%34%。灵芝扶正颗粒9.00 g/kgig×10d)对小鼠移植性Lewis肺癌三次重复试验的抑瘤率分别为43%44%43%。表明灵芝扶正颗粒体内具有抑制肿瘤生长的作用,且各受试物组动物一般状态良好,未见明显毒性反应。灵芝扶正颗粒水溶液对人宫颈癌HeLa细胞及人肝癌HepG-2细胞体外增殖有一定的抑制作用。
灵芝扶正颗粒对小鼠移植性S180肉瘤、H22肝癌、Lewis肺癌的生长均有明显的抑制作用,灵芝扶正颗粒高、中剂量的抑瘤率分别约为40%30%左右。且实验的重复性较好。
灵芝扶正颗粒水溶液对人宫颈癌HeLa细胞及肝癌HepG-2细胞体外增殖有一定的抑制作用。
灵芝扶正颗粒2.25 g/kg4.50 g/kg9.00 g/kg(生药量)对裸鼠人体乳腺癌Bcap-37腋皮下接种模型(异种移植于裸鼠)、人体胃癌MGC胃原位接种模型(异种移植于裸鼠)、人体肝癌原位接种模型(异种移植于裸鼠),均有一定的抑瘤作用;其中,9g/kg/d剂量组对Bcap-37肿瘤模型的抑瘤率均达40%以上,4.5 g/kg对人体胃癌MGC、人体肝癌原位接种的生命延长率均可达125%以上。
2.2.1.2 联合增效作用
灵芝扶正颗粒2.254.509.00g/kg与传统化疗药物(烷化剂,环磷酰胺CTX;抗代谢药,氟尿嘧啶5-Fu;抗肿瘤抗生素,丝裂霉素MMC)联合应用,抑瘤率均高于单纯应用化疗药物组。灵芝扶正颗粒9.00g/kgCTX 0.01g/kg合用可以提高CTX的抑瘤率,使CTX的抑瘤率从27%提高到59 %,与CTX 0.02g/kg抑瘤作用相当。5-Fu 0.01g/kg合用能提高5-Fu单方的抑瘤率,灵芝扶正颗粒2.25 g/kg4.50g/kg9.00g/kg使5-Fu的抑瘤率从24 %分别提高到26 %48 %59 %。与MMC 1mg/kg合用,抑瘤率亦高于单纯应用丝裂霉素药物组。
灵芝扶正颗粒各剂量与环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素合用,均能提高三种化疗药的抑瘤率,其中高剂量作用最明显。
2.2.1.3 减毒作用
灵芝扶正颗粒对CTX5-Fu所致的白细胞减少具有一定的保护作用。动物试验结果显示灵芝扶正颗粒9.00g/kg在给药第5天时可明显抑制化疗药环磷酰胺引起的白细胞减少;在给药第7天时对5-氟尿嘧啶造成的白细胞减少亦具有明显的抑制作用。
灵芝扶正颗粒高剂量能减轻传统化疗药物环磷酰胺和5-氟尿嘧啶造成的白细胞降低。
同时,实验结果还表明:4.5g/kg为小鼠(裸鼠)起效剂量,根据体表系数折算法折算,以生药材量计算,可以推测成人临床用量为34g//人(70kg体重估算),综合处方因素和种属差异考虑,根据华蟾素片的抗肿瘤作用和临床用量,建议临床成年人用日起始剂量为12g//日(建议一日三次),但具体剂量有待于临床实验研究后确定。
2.2.1.4 免疫调节作用
灵芝扶正颗粒可提高免疫低下小鼠的胸腺指数、巨噬细胞的吞噬功能、血清溶血素水平、二硝基氯苯诱导的迟发型超敏反应小鼠的耳肿胀度及NK细胞活性,提示灵芝扶正颗粒具有一定提高免疫低下动物免疫功能的作用。
灵芝扶正颗粒具有调节免疫作用,能够提高免疫低下小鼠的胸腺指数、巨噬细胞吞噬能力、特异性免疫应答和NK细胞活性。
2.2.2 一般药理(安全性药理)试验
按等效剂量折算,灵芝扶正颗粒在以成人临床拟用量(以生药量计,12g/日)的27倍给药剂量单次给药时对小鼠自主活动无明显影响,对小鼠的协调能力无明显影响,与阈下催眠剂量的戊巴比妥无协调催眠作用,对麻醉Beagle犬呼吸及循环系统也未见有毒理学意义的影响。
2.2.3 小鼠急性毒性试验
给药组少数动物在给药后出现自主活动减少,第2天恢复正常,这一变化考虑与灌胃给予的药物体积大、浓度高等特点有关,综合考虑认为没有毒理学意义。给药后第2581115天给药组动物体重增长、摄食量与空白对照组相比较,均无明显差异。试验过程中动物未见死亡,观察期结束进行存活动物,提示采用最大给药量法,一日灌胃给予NIH小鼠灵芝扶正颗粒40g/kg(相当于168.8g生药/kg,按体表面积等效剂量折算法折算,约为成人临床拟用日剂量的113倍),连续观察15天,未见有毒理学意义的变化,可以推测灵芝扶正颗粒的安全性较好。
2.2.4 大鼠长期毒性试验
灵芝扶正颗粒对SD大鼠连续给药26周在给药剂量为6.51 g/kgbw(为该药物长期给药的允许给予的最大给药量,相当于27.47g生药/kgbw,按等效剂量折算,约为人临床拟用量的26倍)未见有毒理学意义的改变,也未见其延迟性毒性反应。但在试验中可见到肝脏和肾脏的脏器重量和/或脏器系数有所增大,结合组织病理和生化结果分析认为没有毒理学意义,但仍建议临床试验时注意监测肝、肾方面的指标。
2.2.5有效性分析及评价
以上药理毒理试验结果表明,灵芝扶正颗粒具有确切的抗肿瘤作用,与化疗药物联合应用能够提高化疗药的疗效,同时可减轻化疗药物的毒性。其抗肿瘤作用的机制可能与其调节免疫机能、抑制肿瘤细胞生长有关。
灵芝扶正颗粒作为一个抗肿瘤辅助用药具有很好的潜在临床应用前景。适宜各期肿瘤患者作为抗肿瘤辅助治疗剂使用,合并化疗药能起到增效、减毒、改善生存质量等作用。
2.2.6安全性分析及评价
由前面分析可知,在临床用药剂量(12g生药量//day)的前提下,灵芝扶正颗粒临床用药的安全性应该能得到很好的保证,但仍需临床研究时进一步仔细观察分析,建议注意患者肝肾功能的变化,以追求最有效和最安全的用药剂量,达到最佳治疗效果。
2.2.7药理毒理综合分析及评价
结合药效学、毒理学研究结果分析可知:灵芝扶正颗粒无论单用还是联合用药,拟定临床用药剂量为12g生药量//day,通过口服给药,取得良好药效的可能性很大,同时也不易产生毒副反应,其安全性应该能得到保证,建议注意肝肾功能的变化。
灵芝扶正颗粒的临床观察
灵芝扶正颗粒来源于临床验方,原为胶囊剂。
处方组成:
  
功能与主治:益精补气,滋补肝肾,化瘀散结。用于肿瘤或肿瘤术后,放、化疗后,各种虚损证候。证见倦怠乏力,心悸气短,面色不华,头晕目眩,腰膝酸软,头发脱落,自汗盗汗,或有肿块积聚,舌淡,脉弦细或沉细无力。
方解:恶性肿瘤患者因病久脏腑虚损,元气不足,而至精亏神伤,出现各种虚损症候。用灵芝,以其甘平无毒,大补五脏精气,益精保神,而奏滋补强壮之效。经科研机构的检测和临床试验证明,灵芝孢子粉的药效为灵芝的75倍,其功能和作用,主要是显著增强肌体的免疫力,抑制肿瘤,提高抗肿瘤及抗放射的功能,为君药。灵芝提取物是从灵芝全草中提取的精华。具有清除自由基,保护细胞,抑制肿瘤生长,清除致癌物质的功效。灵芝孢子粉与灵芝提取物结合,增效互补,提高了免疫调节的保健功能,特别是防基因突变等能力,从根本上抑制疾病的发生。肿瘤发病与脏腑功能失调有关,并以脾肾虚损为主。明代张景岳说:脾肾不足及虚弱失调之人,多有积聚之病。白术味苦甘,燥湿补益和中,能补气健脾,助脾运化,使脾气健旺,为臣药。川芎活血行气,三七活血散瘀,两药相须为用,行血中之气,散血中之瘀,两药相须为用,行血中之气,散血中之瘀。僵蚕味辛咸,能软坚,白花蛇舌草苦寒通泄解毒,消肿散瘀。土茯苓解毒消肿,除湿通络。上述诸药,共奏活血化瘀,消肿散结之功,为辅药。甘草甘平无毒,通行十二经脉,解毒和中,调和诸药。
临床观察:
1、一般资料:在2001~2008年之间,应用灵芝扶正胶囊分别对患有、胰腺瘤、淋巴瘤、无名肿块 ( )等疾病进行治疗,其中胰腺瘤75例、淋巴瘤76例、无名肿块 ( )32例,共246例。
以上病例的疾病均根据临床表现,经病理学或细胞学确诊,估计应能生存3个月以上 ,不能坚持连续按剂量服用灵芝扶正颗粒的患者排除出本研究。
2、治疗方法:全部病例,在一般治疗同时均口服灵芝扶正胶囊,一次1.8g2粒),一日2次,连续服用 3 个月为 1 个疗程,记录患者病情变化情况。
3、治疗结果:
1 灵芝扶正胶囊的治疗效果
组别
病例总数
治疗疗效
有效率%
病情明显改善
有效
无效
63
42
11
10
66.7
胰腺瘤
75
51
15
9
68.0
淋巴瘤
76
55
13
8
72.3
无名肿块 ( )
32
20
8
4
62.5
4
2101041945061314295"CT"21.911.26: 0---15)
5结论:因肿瘤患者,脏腑失调,气血虚弱,兼有毒邪。本方以扶正固本为主,祛逐癌毒为辅。减轻放、化疗的毒副反应,提高机体免疫功能,增强机体抗病能力,改善症状,延长生存时间。

四、     



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