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止咳平喘软胶囊(已完成Ⅲ期临床)

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新药分类: 中药,天然药物-6类
适应症: 祛痰止咳,补肾平喘
报价: 3200.00万元
所在地: 江苏 南京市
有效期至: 长期有效
最后更新: 2015-06-30 16:26
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项目详细说明
本处方来源于民间验方。发明人在继承祖传医术的基础上,结合历代医家运用治疗咳嗽、喘证的相关成果,经过数十年反复临床实践,按国家中药六类新药的要求出具有良好疗效的止咳平喘软胶囊。全方由莱菔子等4味药组成具有祛痰止咳,补肾平喘的功能,主治急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作所引起的咳嗽,痰喘证属浊阻肺或兼肾阳虚者。该药物组成精炼,特色明显具有疗效显著,安全无毒,使用和携带方便等特点。
    规格:
每粒装0.64g
    用量:
2粒/次,3次/天
该项目药品已完成Ⅲ期临床试验,总结材料整理中。
已申请国家发明专利:“一种治疗慢性支气管炎的中药组合物及其制备方法”(专利申请号:200510095432.6)
1.选题依据
1.1中医药理论对本病的认识及优势
痰浊阻肺或兼肾虚引起的咳嗽、痰多、气喘等症;及慢性支气管炎见上述症状是最常见和痛苦的疾病之一。在慢性支气管炎的治疗方面,应用抗炎药及抗生素虽可消除呼吸道炎症,杀灭病原体,但由于耐药性等原因,有时疗效并不理想。目前临床上多以含有抗组胺剂和化痰剂的镇咳药治疗咳嗽、气喘,这些药物在某些情况下能够暂时缓解症状,但多数情况下,长期疗效不佳,有些甚至可能延长症状的持续时间。慢性支气管炎发作的临床表现,主要属于中医学外感咳嗽喘证范畴。
长期以来,中医在咳嗽、喘息的治疗中积累了丰富的经验,不仅创立了众多临床有效的方剂,而且给药方法,给药途径多样。如在外感初期有效地控制咳嗽,不仅可以减轻病人的痛苦,更是确保呼吸道结构完好,预防咳嗽并发症产生的重要手段。有关咳嗽的辨治,在医圣张仲景《金匮要略》肺痿肺痈咳嗽上气病脉证并治”“痰饮咳嗽病脉证并治两篇中已论述得较为详尽,篇中不仅论述了寒热性质不同的咳嗽,更记载了寒热错杂证的咳嗽类型,这一病症类型在当今临床上亦尤为常见,使用的小青龙加石膏汤更是目前临床上的常用效方。
有关喘证涉及多种急、慢性疾病,不但是肺系疾病的主要证候之一,且可因其它脏腑病变影响于肺所致。喘证的发病机理主要在肺和肾,因肺主气,司呼吸,外合皮毛,内为五脏华盖,若外邪侵袭,或他脏病气上犯,皆可使肺失宣降,肺气胀满,呼吸不利而致喘促。肾为气之根,与肺同司气体之出纳,故肾元不固,摄纳失常则气不归元,阴阳不相接续,亦可气逆于肺而喘。
在反复发作过程中,每见气尚实而正气已虚,表现肺实肾虚的下虚上实证,治当疏泄其上、补益其下。虚喘虽有补肺、补肾的不同,但每多相关,应予联系考虑,尤当重视治肾。
1.2市场需求与创新性可行性分析
慢性支气管炎发病率长期在我国居高不下根据我国70年代全国6千万人的普查,患病率为3.82%。随着年龄增长,患病率递增,50岁以上的患病率高达15%或更多。若不能及时控制,反复迁延,由咳喘,可以发展为慢性阻塞性肺气肿、肺原性心脏病等,严重危害人类健康。临床调查显示本病中医辨证多属痰阻气道,宣降摄纳失常。目前临床上缺少用于痰浊阻肺或兼肾虚引起的咳嗽、痰多、气喘等症;及慢性支气管炎见上述症状的高效药物
咳平喘软胶囊复方中药制剂以祛痰止咳,补肾平喘法为主,针对上述病症疗效显著处方组成精炼,配伍独特,研制过程较好地体现了产品研发的系统性与整体性,如充分利用处方中所含植物油既是有效物质,又可充当软胶囊基质的特点,选择了软胶囊这一先进剂型;在工艺路线筛选与工艺参数优化研究中,采用主要药效学指标及有效(指标)成分保留率相结合的方法进行考察,从而为分析药学研究工作与产品的安全性、有效性之间的相关性,评价工艺合理性、质量可控性等提供了依据。同时该药品临床适用面广,所以该新药研制具有创新性和可行性。
2.临床研究
止咳平喘软胶囊在研制过程中不仅积淀了丰厚的中医传统理论,更得到了江苏省名中医的悉心指导,同时接受了数十年的临床实践检验。经临床观察表明,服用该方观察36例,其中支气管炎26例,支气管哮喘10例;男17例,女19例;总有效率达到95%以上。这些研究结果是开展该方深入研究及新药开发的基础。
3.药学研究
3.1制备工艺及其研究
3.1.1剂型和制备工艺流程选择
该方在临床上以原药研末吞服为主的形式用于咳、喘等呼吸道疾病,疗效显著。但原给药方式(散剂)服用不便,分剂量不准确,且因比表面积大而易吸湿,发生微生物污染。考虑到本方主要用于止咳平喘、日用生药量较少,将其制成软胶囊,崩解速度快,生物利用度高,有利于迅速发挥药效,缓解患者的症状;同时组方药味所含植物油,既是药效成分,又可以充当油性基质,可以减少服用剂量,且外型美观,患者易于接受,符合现代社会的需要。根据处方中药物性质和临床用药的需要,在预试基础上,确定了本品剂型为软胶囊,其基本工艺流程为:
药材前处理→提取、浓缩→浸膏
基质—→软胶囊内容物—→成型—→整粒—→包装—→成品
3.1.2工艺路线研究与工艺参数优选
在分析处方各药味所含成分药理作用相关性的基础上,根据与治疗作用相关的有效成分或有效部位的理化性质,结合软胶囊制剂制备技术要求、大生产的实际情况、环境保护等方面的因素,并参考该方原用药方式(研末服用),我们设计了多条制备工艺路线,以枸橼酸致豚鼠咳嗽试验及氯化乙酰胆碱和0.1%磷酸组织胺致豚鼠哮喘试验药效为主要指标,加以筛选。根据预试验的结果,确定了现行工艺路线。
在确定工艺路线的基础上,开展了下述研究:
以植物油得率及其中主要药效成分提取率为指标,并综合提取物对药效物质保留的完整性及生产成本等因素,考察了水蒸气蒸馏法、压榨法、超临界二氧化碳萃取法提取椒目油工艺的科学性与合理性,确认压榨法为最适工艺。
采用L9(34)正交表分别优选提取、浓缩、软胶囊成型等工艺条件
在上述实验室研究的基础上,进行了中试规模的工艺试验。且批间工艺数据差异小,说明其制备工艺稳定、合理、可行。
3.2质量标准研究
3.2.1性状:本品为软胶囊剂,内容物为棕褐色至褐色的油膏状物。气香,味苦。
3.2.2鉴别:对止咳平喘软胶囊所有组成药味的鉴别方法进行了考查。建立了其中3味药材的鉴别方法,并列入药品标准草案正文。
3.2.3.检查:按照胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典一部附录I L)开展了有关研究。
3.2.4.含量测定  采用高效液相色谱法建立了君药的主要有效成分的含量测定方法。
3.2.5. 在上述研究的基础上,建立了原料药材和制剂的药品标准草案。
3.3 药物稳定性研究
止咳平喘软胶囊稳定性试验结果表明,本品6个月加速试验内各项质量指标均符合规定,可认为在有效期两年内质量稳定,将有效期暂定为两年;6个月室温留样初步稳定性试验内各项质量指标均符合规定,该项试验仍在继续进行。
4.药理研究
4.1毒理学研究
(1)小鼠急性毒性试验:以最大给药浓度、最大给药体积一次性给药后测定止咳平喘软胶囊的LD50,结果小鼠无一死亡,测不出LD50。以最大给药浓度、最大给药体积一日内给药二次,测定止咳平喘软胶囊的最大给药量,得最大给药剂量为253.8g生药/kg,按60kg人体重折算相当于临床用量的1537.7倍。
(2)大鼠长期毒性试验(3个月):止咳平喘软胶囊的长期毒性试验,设置高、中、低三个剂量组,高剂量组为临床人用剂量的60倍,中剂量组为临床人用剂量的30倍、低剂量组为临床人用剂量的15倍,对照组给予等容量0.5%CMCNa。试验周期为3个月,灌胃给药。观察项目:饮食、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等。检查项目:血液学指标、血液生化指标、系统尸解和病理组织学检查。结果给药30天及停药3周后各大鼠行为活动、毛发均正常。各组体重均稳定增长,摄食量亦无明显差异。给药组大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、甲状腺、肾上腺、睾丸、前列腺、子宫、卵巢等脏器系数与对照组比较,均未见明显异常。血液学和生化指标:对各给药组数据进行统计并与对照组比较,结果显示各血液学和生化指标均未见明显异常变化。给药3个月和恢复期分别对各组大鼠进行了系统尸检,肉眼观察全部动物脏器均无异常变化。组织学检查:各系统组织结构和功能均无中毒后的退变、坏死、炎症反应或异常增生等病理改变。结果表明该药在所设剂量范围内未发现明显毒副反应。
4.2药效学研究    
4.2.1 止咳作用
(1)水致小鼠咳嗽试验止咳平喘软胶囊高、中、低剂量和阳性药咳必清均能明显减少氨水致小鼠5min内的咳嗽次数,与模型对照组比较差异均有显著性
(2)枸橼酸致豚鼠咳嗽试验:止咳平喘软胶囊三个剂量均能延长枸橼酸喷雾所致豚鼠咳嗽的潜伏期,减少5min内的咳嗽次数,与模型组比较差异均有显著性。
4.2.2 平喘作用
(1)乙酰胆碱和组织胺致豚鼠哮喘试验:止咳平喘软胶囊高中剂量组均能明显延长豚鼠的引喘潜伏期,与模型对照组比较差异均有显著性, 高中剂量组药后引喘潜伏期比给药前明显延长,自身前后较差异有显著
(2)卵蛋白致豚鼠过敏性哮喘试验
止咳平喘软胶囊各剂量和阳性对照药均能延长过敏性哮喘豚鼠的哮喘潜伏期,与对照组比较差异均有显著性。
4.2.3 化痰作用
(1)对小鼠气管酚红排痰量的影响:止咳平喘软胶囊三个剂量均能明显增加小鼠气管酚红排出量,与对照组比较差异均有显著性
(2)对大鼠毛细管法排痰量的影响:止咳平喘软胶囊高、中剂量均能明显增加大鼠毛细管排痰量,与对照组比较差异均有显著性,低剂量组作用不明显
4.2.4 抗病毒作用
(1)对流感病毒感染小鼠的保护作用止咳平喘软胶囊仅高剂量组能降低流感病毒感染引起的小鼠死亡率,与病毒模型组比较差异有高度显著性,中、低剂量组对流感病毒感染致小鼠死亡率未见明显抑制作用止咳平喘软胶囊各剂量组均能降低小鼠感染流感病毒后引起的肺指数增高,与病毒模型组比较有显著性差异提示该药对流感病毒所致肺病变的发展有一定的抑制作用
(2)对仙台病毒感染小鼠的保护作用:止咳平喘软胶囊各剂量均有降低仙台病毒致死性感染引起的小鼠死亡率的趋势,但与病毒模型组比较差异均无显著性止咳平喘软胶囊三个剂量均能降低病毒感染小鼠的肺指数值,与模型组比较,差异均有显著性提示该药能抑制仙台病毒引起的肺病变的发展
4.2.5 抑菌作用
(1)对溶血性乙型链球菌感染小鼠的保护作用:止咳平喘软胶囊高、中剂量和阳性药均能减少腹腔注射溶血性乙型链球菌引起的小鼠死亡只数,其死亡率较对照组明显下降,与模型组比较差异有高度显著性
(2)对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用:头孢氨苄胶囊和止咳平喘软胶囊高、中剂量有减少金黄色葡萄球菌引起的小鼠死亡只数,其死亡率较对照组明显下降,差异有高度显著性,止咳平喘软胶囊低剂量虽然也能使小鼠死亡率下降,但与对照组比较差异无显著性
4.2.6 解热作用
(1)对酵母菌致大鼠发热模型的影响:高剂量对于干酵母所致发热大鼠的肛温升高在2.0、3.0、4.0、5.0、6.0h有明显抑制作用,中剂量对于干酵母所致发热大鼠的肛温升高在2.0、5.0、6.0h有明显抑制作用,而低剂量组作用不明显。
(2)对内毒素致家兔发热模型的影响:止咳平喘软胶囊高剂量组在药后0.5、1、2h对内毒素致热的家兔肛温升高有明显的抑制作用;而中剂量在药后 0.5、1h对发热家兔的肛温升高有抑制作用,且与模型组比较差异均有显著性。低剂量仅在药后1h对家兔肛温升高有抑制作用,与对照组比较差异显著,但各组的解热作用强度均不如阳性对照药扑热息痛。
4.2.7 抗炎作用
(1) 止咳平喘软胶囊对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响:止咳平喘软胶囊三个剂量组和阳性药消炎痛组均有明显抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的作用,与模型组比较差异都有显著性
(2)对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响:止咳平喘软胶囊高剂量在致炎后2346h,中、低剂量在致炎后46h均能抑制角叉菜胶所致的大鼠足跖肿胀率,减轻肿胀程度,与模型组比较差异有显著性
4.2.8 免疫调节作用
(1)对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响:止咳平喘软胶囊高剂量和阳性对照药均能提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬指数,与对照组比较有显著性差异,中、低剂量组作用不明显
(2)对小鼠血清溶菌酶活性的影响止咳平喘软胶囊高、中、低剂量组和阳性药物组均能提高正常小鼠血清溶菌酶含量,与对照组比较差异有显著性
   止咳平喘软胶囊临床试验小结.docx

 
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