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穴贴定喘膏

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新药分类: 中药,天然药物-6类-6.1
适应症: 支气管哮喘
报价: 面议
所在地: 江苏 南京市
有效期至: 长期有效
最后更新: 2015-01-09 21:33
浏览次数: 1505
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项目详细说明
 一.立题目的

支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组份(cellularelements)参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加,通常出现广泛多变的可逆性气流受限,并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状,常在夜间和()清晨发作、加剧,多数患者可自行缓解或经治疗缓解(部分病人不能完全缓解)

支气管哮喘是临床最常见的呼吸系统疾病。目前全球约有1亿6千万患者,各地患病率约1%~5%不等,我国患病率接近1%,加强对本病防治的研究,具有重要的意义。目前对于该病的治疗,西医常用糖皮质激素、茶碱类、β2-受体激动剂、抗胆碱药以及其他抗炎药物和抗组织胺药物,给药方法有口服、静脉用药、肌肉注射以及吸入等方法,但尚不能完全解决哮喘的治疗和复发问题,且西药的副作用日渐引起人们重视。患者迫切需要能控制症状、延缓发作、以至根除疾病,且少副作用、使用方便的药物。在这样的情况下,中医药以其独特的治疗优势越来越受到人们重视。

支气管哮喘主要归属于中医哮证范畴。其病机为宿痰内伏于肺,发作期的基本病理变化为“伏”遇感引触,肺气宣降失常,痰随气升,气因痰阻,相互搏结,壅塞气道,肺管狭窄,畅通不利,引动积之,而致痰鸣如吼,气息喘促。痰的产生责之于肺虚不能布散津液,脾虚失运,水谷不能化为精微;肾虚不能蒸化水液,久之津液凝而成痰。其治疗大法为未发作时扶正为先,发时以攻邪为主。

祖国医学在长期治疗哮证的历史发展中,积累了丰富的理论和临床经验,穴位贴敷治疗即为其中具代表性的方法之一。穴位贴敷通过穴位给药,不仅具有独特的治疗效果,而且具有口服给药所不具备的优点。对这一治疗方法的深入研究和新药开发,有助于弘扬祖国医学的治疗优势,为治疗哮喘提供疗效确切、使用方便的中药新药,造福于全人类。

二、穴贴定喘膏立题的理论依据

1.内病外治是中医治疗学的一大特色

中医内病外治是中医药文化宝库中的一颗璀璨的明珠,有着悠久的历史和丰富的文献资料,受到越来越多国内外专家学者的高度重视,成为当前中西医界共同关注的话题。

早在《五十二病方》、《帛书、经》就有外敷、法、法等多种外治法的记载,《黄帝内经》有“内者内治,外者外治”的理论阐述,此后,历代医家在此基础上,扩展成内病外治之法。如汉代《伤寒杂病论》,晋代《肘后备急方》,唐代《备急千金要方》,宋代《太平圣惠方》,元代《世医得效方》,明代《普济方》、《万病回春》,清代《本草纲目》、《张氏医通》、《医宗金鉴》等都详细地记载了治疗内外诸疾的外治方药,清末吴师机撰著了集外治法之大成《理瀹骈文》。历代医中记载的行之有效的多种外治法、外治方沿用至今。新中国成立后,中医外治法与整个中医事业一样得到了较大发展。一方面外治法专著相继问世,各种医学资料、医著和中医期刊杂志中有关穴位贴敷法的许多好经验、好方法,也不断有新的报道;特别是随着中药透皮给药系统研究的深入,新辅料及新技术的应用,这一疗法越来越受到医家和病人的青睐和重视。另一方面中医外治法的研究正在深入展开,通过作用机理、效应物质的深入研究,将揭示出内病外治的科学内涵。

穴位贴敷疗法属于内病外治之法。其法是利用药物贴敷穴位,起到药效、效的双重作用,以“调节经脉平衡阴阳”,扶正祛邪,升降复常。外治中药的生物活性与经穴放大效应有关,通过穴位刺激的经络效应与透皮吸收的药理作用共同起效,使药物作用直达病所,达到、清、下、消、补、温、和等治疗作用。特别是外治法不经胃肠吸收,不须经过肝的首过效应,具有毒副作用低、攻邪而不伤正的优势,弥补了西医及中医内治法的不足。

正如《理瀹骈文》所云,外治之法,“切于皮肤,彻于肉理,摄于吸气,融于津液”。随其用药,能祛邪、拔毒气之外出,抑邪气以内消;能扶正、通营卫、调升降、理阴阳、安五脏,挫折五郁之气,而资化源。内治可以治外,非外治不能治内。内治与外治方式不同,但其治病原则一样,实殊途同归。清代名医徐洄溪曾说:“今所用之膏药,古人谓之薄贴,其用大端有二:一以治表,一以治里。治表者,如去,止痛生肌,其膏宜轻薄而日换,此理人所易知;治里者,或驱风寒,或消痰痞,或壮筋骨,其方甚多,药亦随病加减,其膏宜厚而久贴,此理人所难知,何也?”其原因是“用膏贴之,闭塞其气,使药性从毛孔而入其腠理,通经贯络,或提而出之,或攻而散之,较之服药尤有力,此至妙之法也。”

 从现代药剂学透皮吸收的角度来看,外用膏剂的透皮吸收系指其中的药物通过皮肤进入血液的过程,包括释放、穿透及吸收进入血液循环三个阶段。释放系指药物从基质中脱离出来并扩散到皮肤或黏膜表面上。穿透系指药物通过表皮进入真皮、皮下组织,主要对局部组织起作用。吸收系指药物通过皮肤微循环或与粘膜接触通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。透皮吸收具有以下优点:一次给药可以在长时间内使药物以恒定的速率进入体内,避免了肝脏的首过效应和胃肠道因素的干扰和降解作用,这些因素也是口服给药产生个体差异的主要原因,而经皮给药系统能减少用药的血药浓度,避免了其他给药方法产生的血药浓度峰谷现象,降低了治疗指数小的药物的不良反应。使用方便,更容易被病人接受。

2.穴贴定喘膏作用机理

穴贴定喘膏是在中医理论的基础上,根据古代文献记载,结合许济群教授临床数十年经验以及中西医药专家们共同研制而成的新药。本方采用传统医学内病外治之法,根据经络与脏腑相络属之理论,使药性得以充分发挥,对哮喘及临床治疗、预防和延缓发作发挥很好的作用。此药的研制充分体现了中医药疗法古方新用的优越性,是祖国医学对哮喘病治疗的新贡献。

1)穴贴定喘膏建立在对哮喘病因病机深刻认识基础上。

《诸病源候论·咳嗽诸侯》云:“其胸膈痰饮多者,嗽则气动于痰,上喉咽之间,痰气相击,随嗽动息,呼有声。”《丹溪心法》云:“哮喘必用薄滋味,专主于痰。”《时方妙用》云:“哮喘之病,寒邪伏于肺俞,痰巢结于肺,内外相应,一遇风寒暑湿燥火六气之即发,伤酒伤食发,劳役房劳亦发。”《证治汇补》云:“因内有壅塞之气,外有非时之感,膈有胶固之痰,三者相合,闭据气道,发为哮病”。《临证指南·哮》说:“宿哮……沉痼之病,入背,内合系,宿邪阻气阻。”

近期研究资料表明,哮喘是一种慢性气道炎症性病变,由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组份参与。出现肥大细胞、嗜酸细胞、淋巴细胞、中性细胞浸润,气道黏膜下组织水肿,微血管通透性增加,支气管内分泌物留,支气管平滑肌痉挛,纤毛上皮剥离,基底膜露出,杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等气道病理改变。引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状。

许济群教授根据多年的临床实践认为,哮喘的形成外因于,内因于痰饮,病于肺,病本于脾肾。本病的病机主要在于内有壅塞之气,外有非时之感,膈有胶固之痰,三者结合,闭拒气道故而引至肺失肃降。基本病理变化为痰浊水饮,感触发,痰随气升,气因痰阻,相互搏结,壅塞气道,肺管狭窄不利,肺气宣降失常,引动积之,临床表现为痰鸣如吼,气息喘促。本病辨证,总属邪实正虚,其治可归纳为平时扶正培本,发时攻治标。据此在清代《张氏医通》白芥子涂法基础上,结合自己多年临床实践,研制的穴贴定喘膏(原名“定喘膏”)。穴贴定喘膏根据哮喘(主要指证)病因病机,治疗哮喘实证,通过透达经络、逐饮豁痰、利气平喘达到治疗目的。

2)以中医脏腑经络学说为指导。循经取穴、透达经络,乃因经络内属脏腑,外络肢节,沟通表里,运行气血。病从外入,由表达里,既有外治以应之,故先取其外。病从内生,形之于外,由里达表,亦可以外治。无论从外入,抑或病从内生,都离不开经络。穴位循序分布于十四经脉之上,药切皮肤穴位之上,气透到经脉,而达病所。故穴贴定喘膏,实本于针灸经络穴位治病之理,法虽异而其理则一。同时,又因药物刺激穴位,而收到药效、效的双重效应。

3充分发挥祖国医学的外治优势。《理瀹骈文》云:“外治之理,即内治之理,外治之药。亦即内治之药,所异者法耳”。通过历代医家大量临床实践证明,用贴敷疗法治疗内外诸疾,颇具效验。只要用之得法,其效应。同时,又可内治之不足,可克服服药怕苦,或格拒不纳,以及治不及时、辨证失误之弊,此也实为外治法之一大优点。本方采用传统医学内病外治之法,根据经络与脏腑相络属之理论,使药性得以充分发挥,对哮喘及临床治疗、预防和延缓发作发挥很好的作用。

3.前期研究积累

1987年以来,在临床使用定喘膏治疗8000人以上,其中系统观察101名,对照组31例。其中外源性哮喘占33%,内源性哮喘占27%,混合性哮喘占40%。101例中,男性46例,女性55例。153035例,314034例,415022例,51609例,>601例。哮喘轻度者53例,哮喘中度者35例,哮喘重度者13例。病程在1512例,61016例,112040例,213017例,314013例,>403例。辨证分型:热哮者45例,寒46例,寒热不显者10例。穴位选择主要为:天突、定喘(双侧)、肺俞(双侧)、膈俞(双侧)、肾俞(双侧)、膏肓、膻中。每次视病情选择34对(个)。穴贴定喘膏的贴敷由专人(护士)负责进行。先将膏剂平推1.5×1.5的薄层,上洒敷细料药,以胶布固定在选定的穴位上。成人5g//24小时,细料药1g//24小时。疗程,每57天进行贴敷一次,3次为1疗程。临床疗效为治疗组临床控制73例(72%),显效4例(3.96%),有效14例(13.9%),无效10例(9.9%),总有效率90.7%,临床显控率76%。实验室检查,治疗组治疗前PEFRL/min224.4±111.3,治疗后339.35±151.06,治疗前后比P<0.05。嗜酸细胞计数(×109/L)治疗前0.387±0.07,治疗后0.262±0.20,治疗前后比P<0.05。血清IgE治疗前16.4±6.68,治疗后13.4±6.87(统计用变量变化法处理),治疗前后比P<0.05。与对照组相比均有显著性差异。远期随访疗效令人满意,随访57例,一年未发10例(治愈率18%),显效19例(显效率33%),有效12例(有效率21%),总有效率72%,无效16例。

此外,在苏州市中医院系统观察了治疗组30例,对照组10例,结果见治疗组有效22例,显效2例,无效6例,总有效率80%。对照组有效5例,无效5例,总有效率50%。

1988年我校许济群教授主持完成了江苏省教育厅自然基金课题“定喘膏治疗哮喘的临床与实验研究”,19949月通过江苏省组织的专家鉴定,该研究达到国内领先水平,并获江苏省科技成果二等奖。鉴定意见如下:

一、成果简要说明及主要技术指标

   定喘膏根据中医理论,针对哮喘膈有胶固之痰、闭拒气道而作之病机,选药具有芳香走窜、透达经络、逐豁痰、利气平喘之功,本药在剂型上充分发挥中医药外治的特色与优势,采用内病外治、循经取穴、以穴位贴敷用药。按中药新药申报资料进行研究,药效试验证明,扩张支气管平滑肌,抗炎作用等是本药的药理学基础。急性毒性试验表明,按临床成人用量1100倍给药,未见毒副作用发生。临床按国内诊断标准选择支气管哮喘1000例为研究对象,以穴位贴敷定喘膏,软膏剂5g/次、24小时;细料药1g/次、24小时,每57天贴敷一次,3次为一疗程。结果见临床控制率72.3%,显效率3.96%,有效率13.9%,显控率76%,总有效率90.1%。一年后随访,远期疗效为治愈率18%,显效率33%,有效率21%,总有效率72%。说明定喘膏是一个疗效高、使用方便,毒副反应小的中药制剂。

   二、推广应用前景及效益预测

哮端是临床常见病近年发病及死亡率呈上升趋势;寻找有效、毒副作用小的药物是国内外医学界努力的工作。定喘膏以其很好的临床疗效和独特的用药途径填补了外法治疗哮喘的空白,自1987年至今,在门诊治疗哮喘病人一万余人,受到临床病人及海内外医学家和患者的普遍欢迎。现已完成的临床前研究和临床资料显示,本药疗效高副作用小,治疗哮喘比较理想。制剂及质量控制均已稳定,可以迅速开发制成新药。

   三、鉴定意见

   哮喘是临床常见病,病因复杂,发病率高。现代医学对其机理研究已相当深入但治疗方面尚无根本突破。祖国医学在哮喘治疗方面历史悠久,具有丰富的实践经验,使用中药治疗哮喘潜力深厚,前景广阔。

   定喘膏源于古方,课题组以中医理论为基础,采用现代科学方法和手段,进行了合理组方、制剂工艺、药效、安全性、质量标准和临床等多项研究工作。研究结果证明,本制剂具有透达经络、逐豁痰、利气平喘的功用,治疗符合诊断标准的哮喘患者101例,临床显控率76%,总有效率90.1%(与对照组比较具有显著差异)。长期疗效观察,痊愈率18%,显效率33%,有效率21%。总有效率72%。临床资料证明,定喘膏疗效显著,除偶有轻微的皮肤刺激反应外,无明显副作用。研究结果证明,定喘膏的组方合理,制剂质量标准可行。具有平喘、抗炎及舒张支气管平滑肌的作用,动物试验仅有轻微的皮肤刺激性及过敏性,无明显毒性,使用安全。

   本课题设计严密,数据可靠,在剂型及内病外治等方面有创新性,源于古方,优于古方,在内病外治治疗哮喘方面达到国内领先水平。鉴定委员会一致通过本项成果鉴定。

                            主任委员:严永清;副主任委员:杨玉、曹世宏

19949

为了进一步扩大临床验证,许济群教授进一步将该品种以“麝香定喘膏”科研医院制剂的形式应用于我校附属医院(江苏省中医院),取得了良好的社会效益,产品的临床疗效得到进一步肯定。

医院制剂批准文号为:宁卫制(1996)第159号。

由于麝香定喘膏临床研究所用剂型为软膏剂,使用不够方便,因而影响了该成果的产业化。

1997年,我们在前期课题研究的基础上,获得了国家中医药管理局青年基金的资助,(“穴贴定喘膏的制备及其透皮吸收机理研究”,课题编号97Y013)。课题研究中着重解决了以下关键技术问题:(1)调整了处方药物配比,减小了对皮肤的刺激;(2)将定喘膏治疗哮喘的临床与实验研究时所用软膏剂型改为贴膏剂型,方便了临床应用;(3)进行了中药贴膏的制备工艺研究;(4)建立了该制剂的质量标准;(6)通过整体动物、离体动物试验以及相关生化指标的测定,探讨了处方配比改变前后药效学的变化以及该制剂治疗支气管哮喘的机理。改进后的贴膏制剂药效学研究结果表明,该制剂能对抗组胺引发的豚鼠哮喘和卵蛋白引发的过敏性豚鼠哮喘,延长哮喘潜伏期,降低过敏性哮喘豚鼠肺灌洗液中嗜酸性白细胞数,缓解组胺引起的豚鼠支气管平滑肌的收缩,明显降低小鼠腹腔毛细血管通透性,抑制小鼠耳肿胀。穴贴定喘膏治疗过敏性哮喘可能的作用机理与提高SOD活力,升高NOSNO和降低IL3IL5IgEMDAET等有关。

穴贴定喘膏组方,参考古方,但在剂型制备、药味加减、适应范围、疗效观察等,是以“古方今用”为原则,例如制剂采用新药提取方法;贴敷时间不限“三伏”;药味组成不拘古方;治疗收效务在迅速;观察使用现代科学方法,力求有数据可循等。总之,本研制方法,是继承中有发扬。根据我们临床和药理实验以及诸多文献证实,穴贴定喘膏外治对哮喘的控制,具有较好的疗效。

2004年我们在江苏省教育厅高新技术产业化课题资助下,由江苏瑞科技创业投资有限公司投资,由南京中医药大学按照中药新药6(2)类的技术要求,完成了穴贴定喘膏的临床前研究。

本品用法、剂量与疗程的确定:

穴位敷贴。每次取7穴:天突、定喘(双侧)、肺俞(双侧)、膈俞(双侧)。5天贴一次。

药效学及安全性综述研究资料

(一)急性毒性

用穴贴定喘膏2g/只和8g/只分别涂于家兔完整皮肤和/或破损皮肤,在给药期间和给药后七日内家兔皮肤毛发、眼和粘膜、呼吸、行为活动均正常,涂抹部位无红斑和水肿等情况,也未见死亡,与对照组比较无差别。表明穴贴定喘膏皮肤给药无急性毒性反应,安全度较大。

(二)长期毒性

用穴贴定喘膏2g/只和8g/只二个剂量组分别给完整皮肤和破损皮肤豚鼠连续皮肤用药12周和恢复2周。结果表明:

1.豚鼠一般体征良好,体重、摄食量正常,血液学、血液生化指标和脏器系数与对照组比较基本无显著性差异;

2.组织学检查结果显示:穴贴定喘膏用药后对心脏﹑肝脏﹑脾脏﹑肺脏、肾脏、甲状腺、肾上腺、脑、脑垂体、睾丸、附睾、卵巢、子宫等脏器及给药部位皮肤与赋形剂组相似,未查见因药物引起的实质细胞变性、坏死,间质炎症等毒性病变,停药后也未查见新出现的迟发性病变。

综上所述,穴贴定喘膏皮肤给药对豚鼠基本无长期蓄积性的毒性作用。

(三)皮肤过敏性及刺激性试验

1、皮肤过敏性试验显示:穴贴定喘膏对豚鼠皮肤未见红斑、水肿等皮肤过敏反应,也未见豚鼠哮喘、站立不稳或休克等全身过敏反应情况发生。

2、皮肤刺激性试验显示:定喘穴贴膏和赋形剂单次和多次于家兔完整皮肤和破损皮肤处给药后,肉眼未见皮肤红斑、水肿、色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况;组织学检查也显示涂药处表皮无变性、坏死、糜烂、溃疡,真皮或皮下组织内无血管扩张、充血及嗜中性白细胞浸润等炎症性病变。

提示,穴贴定喘膏对皮肤基本无过敏反应和刺激性反应。

(四)药效学

1、穴贴定喘膏的平喘作用

1)对“乙酰胆碱-组胺”致豚鼠引喘潜伏期的影响

实验结果显示,穴贴定喘膏 0.250.51.0g/kg三个剂量组均能显著延长“乙酰胆碱+组胺”所致的豚鼠引喘潜伏期,与空白对照组比较具有显著性差异(p<0.05,0.01),表明穴贴定喘膏具有较明显的平喘作用。

2)对卵清蛋白致豚鼠过敏性哮喘的影响

实验结果显示,穴贴定喘膏 0.51.0g/kg二个剂量组均能显著延长卵清蛋白所致的豚鼠哮喘潜伏期,与空白对照组比较具有显著性差异(p<0.05),表明穴贴定喘膏具有较明显的抗过敏性哮喘的作用。

3)对豚鼠肺溢流量的影响

实验结果显示,定喘穴贴膏0.250.51.0g/kg三个剂量组对肺溢流量增加持续时间与空白对照组比较未见统计学意义(P>0.05),但穴贴定喘膏 0.51.0g/kg二个剂量组均能显著降低肺溢流量值,与空白对照组比较具有显著性差异(p<0.05,0.01);表明穴贴定喘膏能解除组胺致豚鼠的支气管平滑肌收缩,具有平喘作用。

2、穴贴定喘膏的抗炎作用

1)对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响

实验结果显示,穴贴定喘膏 12g/kg两个剂量组能抑制乙酸致小鼠毛细血管通透性的增加,与空白对照组比较具有显著性差异(p<0.05,0.01),表明穴贴定喘膏具有较明显的抗炎作用。

2)对巴豆油所致小鼠耳肿胀的影响

实验结果显示:穴贴定喘膏1.02.0 g/kg两个剂量组能明显减轻小鼠耳壳肿胀度及肿胀百分率,与空白对照组比较差异显著(p<0.05),表明穴贴定喘膏可对抗巴豆油所致的炎症反应,具有抗炎作用。

3、穴贴定喘膏的镇咳作用----对氨水致小鼠咳嗽的影响

实验结果显示:穴贴定喘膏0.5、1.0、2.0g/kg三个剂量组能减少小鼠3分钟内咳嗽次数,延长小鼠咳嗽潜伏期,与空白对照组比较具有显著性差异(p<0.05,0.01)。表明穴贴定喘膏具有良好的镇咳作用。

   2005年12月获得发明专利授权:见附件。

   2010年1月获SFDA新药临床研究批件:见附件。



已经启动IIa临床试验

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