当前位置: 首页 - 新药快讯 - 新药观察 - 2018年非小细胞肺癌市场分析和趋势走向

2018年非小细胞肺癌市场分析和趋势走向

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-09-28  来源:药渡  浏览次数:158
【新药汇www.xinyaohui.com讯】 作为发病率和死亡数目最多的恶性肿瘤之一——肺癌,成为无数患者的梦魇,医药研发的焦点,市场上的必争之地。
 作为发病率和死亡数目最多的恶性肿瘤之一——肺癌,成为无数患者的梦魇,医药研发的焦点,市场上的必争之地。


这个疾病领域有很多精准治疗方式,诞生了无数的传奇药物,如奥希替尼——史上最快审批上市的肿瘤药;见证了新旧治疗方法的交替,靶向时代的兴起、免疫时代的新潮;目睹了科研工作者的心血,一二三代激酶抑制剂,不断推陈出新,克服耐药的问题。

 

肺癌主要分为非小细胞癌和小细胞癌两大类型,其中,非小细胞癌(NSCLC)占85%以上。从组织学分类来看,非小细胞肺癌包含:腺瘤,非鳞状上皮癌,大细胞上皮癌,肉瘤样上皮癌以及腺鳞状上皮癌等。早期的NSCLC主要依靠手术治疗,但多数NSCLC患者初诊时已是中晚期,只能以药物治疗为主。

 

随着分子生物学和肿瘤免疫学的发展,NSCLC的治疗也朝向更加精准的治疗方式。从最开始的放疗化疗手术到靶向给药再到今天的免疫时代,临床治疗上多种不同理念协同作用。根据药物治疗方式的不同,一共分为靶向药物、免疫药物和化疗药物三个板块,进行药物市场和未来治疗趋势分析。


 

靶向药物


目前,多种基因突变与表达异常等分子机制也被证实与NSCLC发病相关,根据驱动基因突变而设计的药物就是目前所说的靶向药物。


微信图片_20180928163906

图1:NSCLC驱动基因突变频率和治疗药物

注:NSCLC驱动基因抑制剂目前只有EGFR、ALK、ROS1三个有药物上市,其中ROS1小分子抑制剂克唑替尼是属于ALK、ROS1多靶点抑制剂,属于ALK抑制剂范畴。其他目前都有药物进入临床试验,不过大多集中于临床II期。

 

根据驱动基因和作用方式的不同,靶向药物一般又包括表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKIs、间变淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂、抗血管生成单抗药物。

 

1EGFR-TKIs

 

EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因,大约17%的NSCLC患者发生EGFR突变,中国等亚洲国家突变概率高达30%以上。

 

EGFR-TKIs通过内源性配体竞争性结合EGFR,抑制酪氨酸激酶的活化,进而阻断EGFR信号通路,最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。

 

多项大型III期临床试验证实EGFR-TKIs治疗EGFR突变阳性NSCLC的效果优于化疗,因此几乎所有的指南都推荐EGFR-TKIs(如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)作为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗方案。

 

根据作用靶点、结合位点、抑制机制以及临床耐药性表现,主要将EGFR-TKIs分为三代。


微信图片_20180928163912

 

EGFR突变主要发生在18~21号外显子,其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型,占所有突变类型的90%,称为EGFR基因的敏感突变。

 

第一代EGFR-TKIs,适用于EGFR具有敏感基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗。主要采用与ATP竞争性结合的方式,对于在19号外显子的缺失突变和21号外显子的点突变的EGFR进行抑制。然而,一代EGFR-TKIs除竞争性抑制突变的EGFR蛋白外,也能抑制正常细胞的EGFR功能,导致皮疹,腹泻和无食欲等副作用。

 

对于基因测序筛选出具有EGFR突变的患者,EGFR-TKIs不管是中位无进展生存期(是患者生存期质量最重要的指标),还是在客观缓解率、副作用上都优于传统的化疗药物。

 

这也是精准医疗较好的诠释,把最有用的药物用在最需要的病人上,只有EGFR突变的患者服用了才能产生疗效,要不然效果还不如化疗药物。庞大的肿瘤患者人群也带来了巨大的市场价值。


微信图片_20180928163916

 

随着第一代EGFR-TKIs众多药企的介入,和耐药性问题等诸多因素的存在,市场出现疲态,开始走向下滑。

 

要知道NSCLC整个领域的增长速度高达16%左右,在这个浪潮下,第一代EGFR-TKIs或许也只能感叹:夕阳无限好,只是近黄昏!

 

不过这对于中国的患者却是一个福音,高达30%的EGFR突变,庞大的患者基数,这些人就像嗷嗷待哺的婴儿一样等待药物来救命了。


第一靶向药物虽然疗效显著,但2/3的患者都会在使用药物1-2年出现抗药性。


 

耐药机制:

①   一代EGFR-TKIs结合的氨基酸片段发生了T790M突变,导致耐药,占比为50%。

②   肿瘤细胞可以其他代谢通路来弥补EGFR突变被抑制,可以通过c-Met、HER2、KRAS等通路,占比为20%。

③   目前还没有占到准确的耐药机制,占比30%。

 

因此根据一代药物导致E790M突变的情况,又开发了二、三代EGFR-TKIs,不过只有第三代EGFR-TKIs能够对E790M突变的患者有响应。

 

第二代开发的逻辑是:如果药效更好,或许耐药性会出现更晚,甚至是没有。

 

第二代EGFR-TKIs阿法替尼采用共价键结合的方式对EGFR进行不可逆的抑制,同时对HER2有部分的抑制作用。由于阿法替尼与EGFR酪氨酸激酶区的结合是不可逆性的,因此阿法替尼的作用强度更大,不过也导致它和正常细胞的EGFR作用更强,副作用也更为剧烈。因此阿法替尼在临床使用远没有达到大家的期望,市场表现上也算中规中矩,现在处于一个缓慢爬坡增长阶段。而18年7月份17号刚上市的达克替尼或许可以为其二代EGFR-TKIs证明,在一线EGFR阳性的NSCLC有所作为。


三代EGFR-TKIs就在巨大的需求和瞩目下应运而生,进一步开辟了“精准医疗”的时代。


一代EGFR用药产生耐药后,一线的用药是化疗药物,基本上又回到了最开始“无药可救”的地步了。

 

AZD9291(奥希替尼)是一种口服的小分子第三代EGFR-TKI,是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物,能靶向非小细胞肺癌的EGFR基因突变(包括18,19,21突变)和EGFR-TKI获得性耐药(T790M)。奥希替尼能够扮演者第一、二代EGFR-TK,靶向EGFR基因突变(包括18,19,21突变),作用稍弱;又能够靶向T790M突变,扮演三代EGFR-TKI的角色;同时奥希替尼具有更好的选择性,对野生型的EGFR蛋白作用弱;而最为关键的是,它还对于脑转移有效。50%的NSCLC患者都会发生肿瘤的脑转移,而之前的EGFR抑制剂都不能有效通过血脑屏障,达到杀伤肿瘤的作用。

简单来说:副作用小、疗效好、目标人群精准、还有附加作用,独此一家没有对手。

微信图片_20180928163919

图2:奥希替尼临床试验

 

 

在T790M耐药的患者中,奥希替尼对照之前的标准疗法-化疗也呈现出碾压式的胜利,创造了肿瘤史上两个记录

➤从临床试验到上市许可仅历时两年半,打破了格列卫尘封已久的三年记录!

从受理上市批准仅仅用了7个月!截止至2018年6月,成为了中国获批最快的新药!

 

 

绝佳的疗效,自带光环的推销,让奥希替尼成为了EGFR-TKI最好的代言者,市场上一路高歌猛进,未来可期。不过奥希替尼最大的缺陷就是它的价格,每年高达20万元,而亚洲患者具有众多的患者群体,没有美国强大的医疗体系支撑,如何消化这么大的一个市场也是一个难题。

 

不过可喜的是,目前中国首个原创的第三代EGFR靶向抑制剂艾维替尼已被CDE纳入第三十一批优先审评程序,艾维替尼的上市将为我国广大患者提供新的治疗选择,缓解患者沉重的医疗负担。

 

2ALK抑制剂

 

EML4-ALK基因融合是继EGFR基因突变后又一大的致癌突变。EML4-ALK基因融合在白种和中国NSCLC患者中的表达阳性率分别为5%和3.3%-6.1%。

 

目前已有四款药物上市,一代ALK抑制剂克唑替尼、二代ALK抑制剂3个。


微信图片_20180928163923

 

克唑替尼是首个口服的ALK抑制剂,同时也是c-Met和ROS1抑制剂。用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性和ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌,和EGFR抑制剂类似:

①   ALK抑制剂相比之前的标准疗法,整体疗效更好。

②患者通常在一年使用后会出现耐药突变,其中最主要的耐药机制是ALK的继发突变,需要更新的靶向药物。

③不容易透过血脑屏障,对于脑转移的效果不佳。

 

 

第二代ALK抑制剂活性更好,同时在正常人体组织里ALK蛋白没有EGFR蛋白表达那么多,所以二代ALK抑制剂在临床使用中更加广泛。

 

其中罗氏公司的艾乐替尼成为了其中的佼佼者,用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌。2017年ASCO会议上,艾乐替尼与克唑替尼一线治疗的头对头的比较研究中,《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》正式确立艾乐替尼为ALK阳性的NSCLC患者一线治疗的地位。

 

市场表现上来看,罗氏公司的艾乐替尼凭借疗效上的优势,呈现出飞速增长的趋势,有望在18年超越辉瑞,成为ALK+ NSCLC的王者。


微信图片_20180928163926

 

辉瑞公司推出的第三代ALK抑制剂,主要靶向ALK和ROS1,可抑制克唑替尼耐药的9种突变,几乎可克服所有耐药突变,具有较强的血脑屏障透过能力,入脑效果较强,特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。目前已经进入了期临床试验,有望接替克唑替尼的辉煌。


3抗血管生成的单抗


血管生成是NSCLC发生、生长和转移的必经过程,VEGF是血管生成的主要调节分子,VEGF表达增加往往提示预后不佳。VEGF受体拮抗剂凭借其临床中良好的疗效,已经斩获了多个肿瘤适应症。

 

目前已经上市了两个单抗:罗氏的贝伐珠单抗(VEGFR单抗)、诺华公司的雷莫芦单抗、(VEGFR2单抗)。


贝伐珠单抗通过结合人血管内皮生长因子(VEGF)以阻断其与内皮细胞上的受体结合从而发挥作用,是全球首个可广泛用于多种肿瘤的抗血管生成药物。除了非小细胞肺癌这个适应症外,还包括了转移性结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。

 

不过贝伐珠单抗也开始面临专利的危机,欧洲专利2018年到期,美国到2019年,已经受到了多家公司的觊觎,出现了下滑的迹象。

 

雷莫芦单抗和贝伐珠单抗作用方式类似,靶向于血管内皮生长因子受体(VEGFR2),可通过抑制配体刺激的VEGFR2活化,阻止血管内皮细胞的增殖和迁移。该药用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、转移性非小细胞肺癌和EGFR或ALK基因突变肿瘤。

 

随着适应症的不断扩大,同时没有专利到期的危机,市场份额有望得到进一步的攀升。

 

微信图片_20180928163929

 

礼来研发的Necitumumab(EGFR单抗)带有黑框警告,存在严重的风险,除了低镁血症外,还包括心脏骤停和猝死。加上市场已经存在三代小分子EGFR-TKIs,竞争异常激烈,Necitumumab市场表现惨淡。

 
 
[ 新药快讯搜索 ]  [ ]  [ 告诉好友 ]  [ 打印本文 ]  [ 关闭窗口 ]

 
 
0条 [查看全部]  相关评论

 
 
推荐图文
推荐新药快讯
点击排行
 
 

新药汇
微信

网站首页 | 会员升级 | 关于我们 | 联系方式 | 服务团队 | 使用协议 | 版权隐私 | 汇款账户 | 网站地图 | 网站留言 | 广告服务 | RSS订阅
新药技术转让平台
新药汇是专业新药技术服务和成果转让平台,提供新药临床批件,新药证书转让,新药外包技术服务信息!

新药转让

,

新药研发

-新药汇
市场合作 / 会员升级 / 广告投放热线:025-58847012