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近十年已上市的治疗前列腺癌药物盘点

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-08-16  来源:药渡  浏览次数:144
【新药汇www.xinyaohui.com讯】 前列腺癌是全球最常见癌症之一,是造成全球男性死亡的第二大癌症杀手。前列腺癌在早期并无显著症状,且生长较为缓慢,到达晚期会出现尿频、排尿困难、尿血、尿痛等症状,并可能转移至其他部位,一般患者被发现时已是癌症晚期。
 

前列腺癌是全球最常见癌症之一,是造成全球男性死亡的第二大癌症杀手。前列腺癌在早期并无显著症状,且生长较为缓慢,到达晚期会出现尿频、排尿困难、尿血、尿痛等症状,并可能转移至其他部位,一般患者被发现时已是癌症晚期。2008 年全球前列腺癌标化发病率为 28.5/10 万,标化死亡率为 7.5/10 万。根据美国癌症协会统计,2017年美国有超过16万人被诊断出患有前列腺癌,居美国男性癌症第二位。最新的统计资料显示,我国男性患前列腺癌的概率为3.25%,位居男性癌症第六位,且得癌患者多为60-70岁老人,并呈现逐年上升的趋势。由于大部分患者年龄较大,且部分早期肿瘤生长缓慢,则在治疗时需要考虑多种因素。治疗手段除手术切除外,药物治疗常是与之搭配的疗法,由于对某些晚期患者的手术效果不佳,药物治疗则更是常用。

近十年来,美国FDA已批准上市的治疗前列腺癌药物有7种,3种口服制剂,4种注射剂。这些药物在癌症治疗方面有新的突破,最新批准的Apalutamide 为新一代雄激素受体抑制剂,同时也是首个治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(non-metastatic castration-resistant prostate cancer ,NM-CRPC)的药物。Sipuleucel-T为首个由美国FDA批准的用于治疗的肿瘤疫苗,开创了免疫治疗的新时代。以下让我们详细了解这几款药物。


Apalutamide

Apalutamide由强生公司研发,商品名为ErleadaTM,于2018年2月由美国FDA批准上市,该药是新一代的可口服的雄激素受体抑制剂,用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。由于雄激素在前列腺癌的发展过程中起着重要作用,抑制雄激素受体,可以控制肿瘤生长,进而缓解病情。去势抵抗性前列腺癌就比较特殊了,它是指即使体内睾酮的量减少到非常低的水平,肿瘤却仍在继续生长。这样使得普通的抗雄激素生成药物失效,无法遏制肿瘤的无限生长,也对肿瘤的转移束手无策。为了防止NM-CRPC患者出现癌症转移,只能采取延迟癌症转移,这也是治疗晚期前列腺癌的关键,Apalutamide能有效延缓前列腺癌的发展,增加NM-CRPC患者的生存率。在Ⅲ期临床试验中,研究了1207例非转移性去势抵抗性前列腺癌患者,按2:1将患者随机分组,接受口服Apalutamide,剂量为240 mg,每日一次(n=806),或安慰剂每日一次(n=401)。与安慰剂相比,药物使转移或死亡的风险降低了72%,使无转移生存期显著延长了24.8个月,不良反应包括皮疹、腹泻、血尿、高血压等。


Radium Ra 223dichloride

 

Radium Ra 223 dichloride(二氯化镭 223 )是由德国拜耳公司研发,于2013年5月由美国FDA批准上市,用于治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC),骨转移及转移至其他部位的癌症。Radium Ra 223 dichloride是新的放射性同位素药物中的一线药物,半衰期为11.43天,且具有一定的危险性的同位素,它主要释放α射线(95.3%)应用于治疗、其次还释放β射线(3.6%)与γ射线(1.1%)。该药为Ca2+的模拟剂,与羟基磷灰石在骨转换区形成复合物,使附近细胞的DNA因强大的放射性能量而发生断裂。Radium Ra 223 dichloride通过注射方式给药,给药剂量为50 kBq/kg,在4周内注射6次。药物进入体内后,快速的从血液中清除,并分布到肠道中,大约7天后,放射性物质将全部由粪便排出体外。研究表示,骨骼、骨髓与肠壁是吸收辐射量最大的地方。该药的不良反应主要包括恶心、腹泻、呕吐、周围水肿、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少与中性粒细胞减少等。


Enzalutamide

 

Enzalutamide(中文名:恩杂鲁胺)由Astellas公司研发,于2012年由美国FDA批准上市,该药是新一代雄激素受体抑制剂,用于治疗之前应用Docetaxel无效的转移性与非转移性去势抵抗性前列腺癌。该药竞争性地抑制雄激素与受体结合,抑制活化的雄激素受体易位到细胞核,抑制雄激素受体辅助因子的募集,抑制雄激素受体与雄激素反应元件在DNA中的结合。结合放疗生存率(PFS)与总生存率(OS)数据来看,Enzalutamide提高了转移性去势抵抗性前列腺癌患者在化疗中的PFS与OS,应用Enzalutamide后,与安慰剂相比,减少81%的放射性进程与死亡风险,显著减少29%的死亡风险,也显著延迟了化疗时间。Enzalutamide的口服吸收度为84%,经由CYP2C8 与CYP3A4代谢清除,其半衰期为5.6天,药物不良反应包括腰背痛、腹泻、疲劳、关节痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、肌无力、血尿、高血压等。


Abiraterone acetate

 

Abirateroneacetate(中文名:醋酸阿比特龙)由CougerBiotechnology 公司( 现已被强生公司收购)研发,于2011年由美国FDA批准上市。该药是选择性的 CYP17 抑制剂,用于转移性前列腺癌(MPC)与转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。CYP17A1为雄激素的生物合成中的限速酶,该酶不仅存在于睾丸中,也存在于肾上腺及前列腺癌细胞中,Abiraterone acetate特异性地抑制CYP17酶活性,减少雄激素的合成。Abiraterone acetate和安慰剂组受试者的总生存期中位数分别为 14. 8和 10. 9 个月( P<0.0001) ,有效提高患者生存率。该药不良反应包括疲劳、关节痛、高血压、恶心、水肿、低钾血症、贫血等,怀孕女性不得使用。


Sipuleucel-T

 

Sipuleucel-T是Valeant Pharmaceuticals公司研发,于2010年由美国FDA批准上市,该药是首个由美国FDA批准的用于治疗的肿瘤疫苗,用于去势抵抗性前列腺癌。Sipuleucel-T 是一种自体细胞来源的免疫治疗药,它由自体树突状细胞(DCs)与融合蛋白 PA2024 在体外共孵化获得,其中 PA2024 是一种由前列腺酸性磷酸酶(PAP)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 构建的融合蛋白 (PAP-GM-CSF),PAP-GM-CSF再与自身抗原呈递细胞(PAC)共同培养,融合蛋白可分解成小肽呈现在PAC表面,提高对肿瘤细胞的免疫应答能力,从而起到识别和杀灭肿瘤细胞的目的。Sipuleucel-T对CRPC的病情进展时间没有影响,但是可以延长CRPC患者的总体生存期,与安慰剂对照组相比,Sipuleucel-T可以降低CRPC患者的死亡风险,使患者的平均存活时间延长了超过4个月。该药的不良反应包括:乏力、发热 、背痛 、恶心、关节疼痛和头痛等。


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免疫细胞杀手肿瘤细胞示意图(来源:Enock Anassi,et al. drug forecast2011,36:197-202)


Cabazitaxel

 

Cabazitaxel ( 中文名为卡巴他赛)是由Sanofi公司研发,2010年由美国FDA批准上市的药物,该药是紫杉烷类化合物,一种新的微管抑制剂,能够与微管蛋白结合,促进微管的组装并抑制其分解,从而稳定微管,抑制肿瘤细胞分裂。用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的二线用药。该药的不良反应包括粒细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少、腹泻、疲倦、恶心、呕吐、便秘、无力、腹痛、血尿、背痛、食欲不振、外周神经病变、发热、呼吸困难、味觉异常、咳嗽、关节痛、脱发等。


Degarelix

 

Degarelix(中文名为地加瑞克)是由 Ferring公司研发,于2008年由美国FDA批准上市,该药是促性腺激素释放激素 (GnRH)受体抑制剂,通过抑制睾丸激素来延缓前列腺癌病程发展,用于治疗激素敏感型晚期前列腺癌。Degarelix可以快速降低睾酮与PSA(前列腺特异性抗原)水平。从药物结构上来说,该药属于多肽类药物,通过注射给药方式进入体内,半衰期为53天。该药物不经过 CY P450 代谢,亦不是 CYP 450酶抑制剂或激动剂,因而一般不会与在CYP 450 系统中进行代谢的药物发生相互作用。Degarelix产生的不良反应较轻,包括疼痛、发热、疲劳和血浆转氨酶水平的增加等,且没有剂量依赖性。


参考资料:

1.Enzalutamide:A Review of Its Use in Chemotherapy-Naı ¨ve metastatic Castration-ResistantProstate Cancer

2.AbirateroneAcetate: A Review in metastatic Castration-Resistant Prostrate Cancer

3.Development of a Second-Generation Antiandrogen forTreatment of Advanced Prostate Cancer

4.Sipuleucel-T (Provenge) Injection The FirstImmunotherapy Agent (Vaccine) For Hormone-Refractory Prostate Cancer.

5.https://www.fda.gov

 
 
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