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3月EMA拒绝的两种2017年FDA已批准上市药物

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-05-14  来源:药渡  浏览次数:242
【新药汇www.xinyaohui.com讯】 在2018年3月19日至22日召开的人用药物委员会会议(CHMP)会议上,欧洲药品管理局(EMA)拒绝了两种于2017年已获得FDA批准的药物:Portola药业的血栓新药Dexxience (Betrixaban,贝曲西班)和Radius International公司的骨质疏松症治疗药物Eladynos (Abaloparatide,安巴洛他定)。

在2018年3月19日至22日召开的人用药物委员会会议(CHMP)会议上,欧洲药品管理局(EMA)拒绝了两种于2017年已获得FDA批准的药物:Portola药业的血栓新药Dexxience (Betrixaban,贝曲西班)和Radius International公司的骨质疏松症治疗药物Eladynos (Abaloparatide,安巴洛他定)。

Dexxience

 

2017年6月23日,美国FDA批准了Portola药业的抗血栓新药Bevyxxa (Betrixaban,贝曲西班)上市,用于因急性内科疾病而住院的成年静脉血栓栓塞(VTE)患者的预防。贝曲西班是一款每日口服一次的因子Xa抑制剂。Xa因子是一种在人体内起到关键凝血作用的蛋白质,它能切开凝血酶的前体,使凝血酶具有活性。倘若因子Xa出现严重不足,就会导致鼻血、关节血肿、以及肠胃道出血等症状。利用这一原理,Etrixaban通过抑制因子Xa,起到抑制凝血的作用,防止静脉血栓栓塞形成。这是目前在紧急住院的成人患者中,能够在住院以及后续阶段,长效预防因运动受限而出现静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism)的唯一一款抗凝血剂。

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然而EMA的CHMP认为,临床资料没有令人满意地表明该药物用于最近因医学疾病而入院患者血栓预防时获益超过其风险。


该公司的一项主要研究的结果,是一项名为APEX的大型随机、双盲、多中心的3期临床试验,研究人员通过衡量发生深静脉血栓形成(通常指腿部深静脉血栓)或肺部栓塞(肺中的血块)或血凝块消失,以评价贝曲西班和依诺肝素预防和治疗血栓的作用。这项研究从全球450个临床中心招募了7513名由于严重症状住院的患者,将其随机分为两组。一组接受6-14天的依诺肝素皮下注射,随后接受35-42天的安慰剂治疗。另一组则先接受6-14的安慰剂治疗,再接受35-42天的贝曲西班治疗。有7441名患者的静脉血栓栓塞病发数据被用于后续分析,研究发现,贝曲西班降低了深静脉血栓形成和肺栓塞的发病率。在接受贝曲西班治疗的患者中,出现静脉血栓栓塞的比例为4.4%,而这一数字在接受依诺肝素治疗的患者中为6.0%(相对风险为0.75,95%置信区间为0.61,0.91)。接受贝曲西班治疗的患者最为常见的副作用是出血,出血率和依诺肝素治疗组相当,无显著差异。


早在该项临床试验前期部份数据被发表时,业内多名资深分析人士曾指出,在这项临床试验中,其主要目标人群(D-二聚体水平为标准上限两倍以上)的静脉血栓栓塞发病率分别为6.9%(Betrixaban组)与8.5%(依诺肝素组),Betrixaban组相对风险为0.81 (95%置信区间为0.65,1.00;p=0.054),未达到其主要临床终点。研究人员也在发布试验结果的研究论文中,强调在其他人群中取得的临床效益数据为“探索性”(exploratory)的。

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CHMP认为主要研究结果没有令人满意地表明Dexxience的好处超过其风险,接受Dexxience治疗的患者相比于对照药物组治疗的患者出现更多的出血副反应。同时,由于缺少部分血凝块检测结果,因此,研究结果被认为是不可靠的。


贝曲西班合成路线如下图,主要为从羧酸化合物D得到酰胺化合物C,随后氢化还原得到B。二甲胺在强碱作用下去质子后进攻芳基腈化合物得到脒类化合物G,水解酯基得到羧酸化合物A。A与B在缩合试剂EDC参与下得到贝曲西班,随后成盐。

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图1  贝曲西班马来酸盐合成路线


Eladynos

 

2017年4月28日,FDA批准 Tymlos (Abaloparatide,安巴洛他定)。用于治疗女性绝经后骨质疏松症。安巴洛他定是一种甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)类似物,属于多肽类化合物,能够作为 PTH1R的激动药,在靶细胞中使cAMP信号通路活化,促进骨骼形成的作用。动物模型实验中,安巴洛他定显示出对骨骼有促骨合成代谢效应,在椎骨和(或)非椎骨部位能增加骨密度( bonemineral density,BMD) 和骨矿物质的含量(bone mineral content, BMC),其骨骼的强度也相应增加。

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安巴洛他定的3期临床试验在2643例绝经后患有骨质疏松症的女性患者中开展,评估了皮下注射给药后对降低椎体和非椎体骨折风险的疗效和安全性。在连续治疗18个月后,与安慰剂相比,每日一次皮下注射80 μg该药,能够使新发的椎体骨折( P<0. 001) 和非椎体骨折(P=0.049)的发生率均显著降低。

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在ACTIVExtend临床试验中,接受了18个月安巴洛他定治疗的绝经后骨质疏松患者转为继续接受开放标签的阿仑膦酸钠治疗。阿仑膦酸钠是一种氨基二膦酸盐,它的主要作用是抑制破骨细胞(osteoclast) 的活性,从而减缓骨质吸收。这一“接力”式治疗策略的目的是先用安巴洛他定来提高骨骼强度,然后用阿仑膦酸钠来减缓骨质吸收的速度,从而延长安巴洛他定的疗效。试验结果表明,在试验第43个月时,曾经接受安巴洛他定治疗的患者与曾经接受安慰剂治疗的患者相比发生新的脊柱骨折的风险降低了84%。同时,安巴洛他定与安慰剂相比将非脊柱骨折的风险降低了39%,临床骨折风险降低了34%,重大骨质疏松性骨折风险降低了50%。此外,新发椎体骨折与非椎体骨折的绝对风险也分别降低了3.6%和2.0%。


安巴洛他定为皮下注射制剂,一般存放于玻璃针筒中,预先组装成一次性使用笔,每天注入皮下下腹部区域,剂量为每日80 μg。使用该药物时不能以静脉(静脉内)或深入肌肉(肌肉内)的方式注射。使用安巴洛他定后会出现一定的不良反应,有些人可能在注射该药后感到头昏眼花、心跳加快,这些症状通常在几个小时之内消失。使用该药最大的风险是可能引发骨肉瘤,因此不可过长时间使用此药。

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图2  Tymlos皮下注射制剂


CHMP认为,安巴洛他定的主要研究未能令人满意地表明该药物在预防绝经后妇女非椎骨骨折时有效。CHMP还指出,来自两个研究中心的数据是不可靠的,必须被排除在外,因为在这两个中心进行的研究不符合GCP要求。并且,由于大多数绝经后妇女心脏问题的风险增加,如心率与心悸增加,而CHMP无法确定哪些患者使用安巴洛他定的益处会超过风险。因此,CHMP拒绝安巴洛他定的上市许可。

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图3  安巴洛他定结构

 

参考资料:

1.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2018/03/news_detail_002925.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

2. CN102762538A合成Xa因子抑制剂的方法

3. 安巴洛他定( Abaloparatide,Tymlos),张元超,中国药物化学杂志,2017年12月

 
关键词: EMA、上市、FDA
 
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