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二十年最让人印象深刻的十四个抗肿瘤药物(下)

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-03-06  来源:药渡  浏览次数:240
【新药汇www.xinyaohui.com讯】 二十年上市了那么多抗肿瘤药物,有没有那些让你眼前一亮的抗肿瘤药物呢?
 第一个抗体偶联(ADC)药物

Brentuximab vedotin (Adcetris)

公司:Seattle Genetics

推荐系数:☆☆☆☆

 

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Brentuximab vedotin是一种CD30靶向的抗体偶联药物(ADC),于2011年被FDA批准用于霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤的治疗。Brentuximab vedotin可特异性结合CD30并释放小分子MMAE。MMAE可结合微管蛋白并破坏细胞的微管网络,导致细胞周期停滞和细胞凋亡。

 

2000年,FDA批准了首例ADC药物的临床实验:Mylotarg,然而,后续的临床试验未能继续彰显这款新药的疗效,安全性上也引起了一些担忧,因此辉瑞公司曾主动将它撤下市场。直到2011年Adcetris获批上市,长达11年之久抗体偶联药物都一直徘徊在临床试验上。

 

抗体药物以肿瘤细胞过度表达的抗原HER2、EGFR、CD20等为靶点,化学药物通过连接区和抗体偶联在一起,目前使用的化学药物主要有三种,微管蛋白抑制剂、DNA小沟抑制剂(烯二炔类抗生素)和其它一些类别,这些化学药物与传统的化疗药物相比,对癌细胞具备更强的杀伤效力。

 

目前ADC药物仍有几项限制性因素有待攻克:药物输送效率低、靶点抗原在正常组织中同样表达以及肿瘤细胞中靶点抗原表达的异质性等。

 

点评:望着销售额,Adcetris忧从中来:同样是抗体,差别怎么就这么大了!对了,我和利妥昔单抗(就是楼下那个牛掰到没朋友的那位)还是远亲了!

 

第一个免疫检查点抑制剂

Yervoy (Ipilimumab)

公司:BMS

推荐系数:☆☆☆☆

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Yervoy的靶点是细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4),通过抑制免疫节点用来激活免疫系统,阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4),使免疫系统能够识别和杀伤肿瘤细胞。2011年FDA批准该药物用于不能手术切除或转移性黑色素瘤患者的治疗。

 

CTLA-4是一种T细胞活化的负调控因子,Yervoy与CTLA-4结合后,能阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86的相互作用。阻断CTLA-4已被证明能够增强T细胞的活化和增殖。

 

广义的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗、肿瘤疫苗以及免疫系统调节剂等。而CTLA-4单抗正是免疫检查点抑制剂的第一个药物,其后14年上市的两个PD-1单抗更是把免疫检查点抑制剂推向了前所未有的高度。

 

随着对于免疫检查点机制更加深入的研究,针对这些靶点开发一系列新的单抗先后进入临床试验,包括TIM-3 (T cell immunoglobulin-3)抗体、VISTA (V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation)抗体、TIGIT (T cell immunoglobulin and ITIM domain protein)抗体等。


点评:面对媒体大众的满堂喝彩,Ipilimumab满面春风:它们都是踩在巨人肩膀上的,好像这样夸自己有点不好吧!

 

第一个肿瘤疫苗

Gardasil

公司:Merck & CO.

推荐系数:☆☆☆☆

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2006年,美国食品与药品管理局(FDA)批准了HPV疫苗的上市,商品名为Gardasil(加德西),用于治疗宫颈癌,该药物可以预防人类乳头瘤状病毒(HPV)引起的癌病变前的子宫颈、阴道和外阴肿瘤。中国在16、17分别引入了两款HPV疫苗,无数的中国妇女热泪盈眶“终于等到你,还好没有放弃”。

 

肿瘤疫苗通过激活患者自身免疫系统,利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应,以达到清除或控制肿瘤的目的。

 

抗癌疫苗分为两类,一类是预防由病毒感染引起的肿瘤。例如HPV疫苗。另一类是治疗性疫苗,包括T-VEC以及Provenge。但是无论是预防性的还是治疗性的肿瘤疫苗,这些已批准上市或已进入临床试验阶段的肿瘤疫苗都给治疗癌症带来了新希望。

 

目前肿瘤疫苗已经上市了三款,分别为治疗宫颈癌的HPV疫苗、治疗前列腺癌的Provenge和治疗晚期黑色素瘤T-VEC。

 

2010年,Sipuleucel-T (Provenge)获得FDA批准,用于治疗前列腺癌。Provenge的有效成分是患者自身免疫细胞和另外一种活性物质(一种旨在让前列腺癌产生免疫反应的蛋白质)的混合物。该疫苗可以刺激患者自身的免疫系统来对抗前列腺癌,是一种新型的自体细胞免疫疗法,适用于晚期前列腺癌患者。2015年10月,FDA批准了溶瘤病毒T-VEC,用于局部治疗术后复发的晚期黑色素瘤。


点评:哥能上榜,完全靠的是实力。能够预防肿瘤,就问你还有谁。

 

最有希望的小分子肿瘤药物

Lenalidomide (Revlimid,来那度胺)

公司:Celgene

推荐系数:☆☆☆☆☆☆

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来那度胺由新基研发,2005年12月27日首次获FDA批准上市(快速审评,孤儿药), 2007年6月14日获EMA批准上市, 2010年6月25日获PMDA批准上市。该药是沙利度胺类似物,具有免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤的作用。用于治疗多发性骨髓瘤(MM);也可用于治疗骨髓增生异常综合征(MSD)所致的输血依赖型贫血和套细胞淋巴瘤。2017年2月FDA批准Revlimid用于治疗维持自体造血干细胞移植。

 

来那度胺是新基(Celgene)开发的新一代抗肿瘤药,Revlimid最初获批用于多发性骨髓瘤的二线治疗,目前已经广泛应用于多发性骨髓瘤的一线治疗,同时其他适应症范围不断扩大,包括骨髓增生异常综合症,复发或者难治的套细胞淋巴瘤,至少接受过两次治疗的套细胞淋巴瘤,弥散性大B细胞淋巴瘤,造血干细胞移植后多发性骨髓瘤患者的维持治疗等。

 

它的开发过程可谓是一波三折:它是曾经臭名昭著的沙立度胺(反应停)改造而来的,沙立度胺曾经引发了超过1万例的畸形儿“海豹肢儿”的诞生,被下架了40年之久,但是上世纪末人们发现其在抗炎、抗血管生成等方面有奇效,经过进一步的药物改造和临床研究,就催生了如今这款重磅药物。

 

环顾肿瘤药物最近几年的销售情况,以罗氏公司贝伐珠单抗(VEGFR单抗)、曲妥珠单抗(HER2单抗)、利妥昔单抗(CD20单抗)为代表的生物药物长期领跑。而随着来那度胺销售额高速增长的速度,在近两年会实现超越,成为肿瘤药物当之无愧的领跑羊。

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来源:药渡数据

 

点评:闷声发大财型 - 聚光灯留给免疫检查点抑制剂他们去吧,我无所谓,反正我才是肿瘤药物的扛把子!有实力的人就是不一般的任性!

 

第一个EGFR抑制剂

Gefitinib (Iressa)

公司:阿斯利康

推荐系数:☆☆☆

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Gefitinib于2003年5月5日获美国FDA批准上市由阿斯利康上市销售,商品名为Iressa。吉非替尼是首个表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶选择性抑制剂,适用于单药继续治疗铂类和多西他赛化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。


肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为恶性肿瘤死亡原因的第一位。非小细胞型肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)是肺癌最常见的组织学类型,包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌和大细胞癌。非小细胞肺癌约占所有肺癌的85%,EGFR在40-85%的非小细胞肺癌患者中检测到过表达。

 

许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达,EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。针对于EGFR开发的靶向抑制剂或者多靶点激酶抑制剂也是上市肿瘤药物最大的一个种类。

 

截止目前,总共有5个非小细胞肺癌EGFR-TKI药物经FDA和CFDA批准上市,分别是吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和奥西替尼。其中,第一代EGFR抑制剂包括:吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼,均为可逆性EGFR抑制剂;第二代EGFR抑制剂包括:阿法替尼,是不可逆性EGFR抑制剂。其特点是分子中含有Michael受体,与EGFR氨基酸残基Cys797或者Cys773氨基酸残基形成共价作用。第三代EGFR抑制剂包括:奥希替尼,是不可逆性EGFR抑制剂,用于EGFR T790M突变阳性的转移性非小细胞肺癌。

 

点评:人丁兴旺的大家族!不选我,小心我们群殴你。

 

第一个小分子蛋白激酶抑制剂

Imatinib (格列卫)

公司:诺华

推荐系数:☆☆☆☆☆

 

伊马替尼是第一个抗肿瘤靶向药物,于2001年被FDA批准上市,用于慢性粒细胞白血病的治疗。伊马替尼通过抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,干细胞因子受体c-Kit和血小板源生长因子受体PDGFR,来切断相应肿瘤细胞赖以生存的关键信号通路,进而达到治疗肿瘤的目的。

 

作为历史上第一个肿瘤靶向药物,它引领了靶向治疗的浪潮,后面的针对于蛋白激酶开发的小分子抑制剂或多或少都受到了它的影响。至此开始,肿瘤治疗从单一的化疗、放射治疗向靶向治疗、个性化治疗过渡。

 

除了是开宗立派的肿瘤药物,它在市场的号召力也是不容小觑。

 

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来源:药渡数据

 

点评:我听别人说这世上有一种重磅炸弹,威力惊人,它只能一直炸呀炸呀。这种重磅炸弹只有一次机会熄火,那就是它的专利快要到期的时候!伊马替尼泪眼婆娑,一边说着一边擦拭了双眼:不说了,说多了,都是泪!

 

第一个靶向肿瘤生物药

利妥昔单抗(Rituximab)

公司:Pharmstandard和罗氏

推荐系数:☆☆☆☆☆☆

 

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Rituxan(美罗华)由Pharmstandard和罗氏联合研发,于1997年11月26日获得美国食品药品管理局(FDA)批准。利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体,其与表达在B淋巴细胞表面的CD20抗原结合,通过补体依赖的细胞毒作用(CDC)和抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)杀伤肿瘤B细胞。用于治疗非霍奇金淋巴瘤(包括滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤)、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎,是肿瘤药物中的多面手。

 

研究表明大约90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B细胞异常增殖引起的,其表面富含CD20抗原,而在造血干细胞、不成熟B细胞、正常血浆细胞或其他正常组织中不存在CD20抗原。传统的非霍奇金淋巴瘤治疗方式除了杀伤肿瘤细胞,还会损伤健康组织,而Rituxan只特异性的针对不正常的B细胞。因而当同标准治疗方案及巩固性化疗联合使用时,Rituximab可显著改善CD20阳性ALL患者的痊愈率及整体生存率。

 

除了卓有疗效的临床表现,利妥昔单抗在市场上可谓是一路高歌猛进,常年占据着肿瘤药物的第一名,也是第一大肿瘤药企罗氏的当家花旦,同贝伐珠单抗(VEGFR单抗)、曲妥珠单抗(HER2单抗)三剑定天下。


即使上市已经二十来年,利妥昔单抗市场的影响力依旧是摧枯拉朽一般。但随着生物仿制药不断被批准上市,罗氏的三个当家单抗慢慢也受到了不小的冲击。

 

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点评:二十如一年,原来的配方,一如既往,不给中间商赚差价。

 

结语:

二十年,我们见证了抗肿瘤药物的蓬勃发展,见证了第一个靶向生物药物利妥昔单抗、第一个小分子蛋白激酶抑制伊马替尼、……

 

同时见证了肿瘤治疗逐渐从开始的化疗走向更人性的精准医疗,根据更多的生物标志物,将不同患者分层,提高总体的响应率,提高研发上市速度,如Keytruda凭借生物标志物的筛查,PD-L1及MSI作为患者分类的明确依据,在2017年5月这一个月内连续拿下三个适应症。

 

即使,我们备受瞩目的免疫疗法也存在着种种问题,但是我们相信经过我们不懈的努力,我们可以攻克肿瘤这个难关。

 

篇幅有限,难以囊括大家心目中所有的肿瘤药物,希望大家多多补充!

 

参考文献:

1. Recent advances in the construction of antibody–drug conjugates.Nature Chemistry,8,114–119 (2016) doi:10.1038/nchem.2415

2. 药渡数据库

3. World Preview 2017,Outlook to 2022

4. Global oncology Trends2017 Advances, Complexity and Cost

 
 
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