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“万绿丛中数点红”自身免疫系统疾病用药市场中的小分子药物

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-01-03  来源:医药地理  浏览次数:237
【新药汇www.xinyaohui.com讯】 当地时间2017年12月15日,辉瑞发布公告表示FDA批准了公司枸橼酸托法替布片(Xeljanz)与缓释片(Xeljanz XR)用于治疗采用甲氨蝶呤或其他缓解病情的抗风湿药物治疗失败后的活动性银屑病关节炎。该项新适应证的获批为托法替布扩大其市场份额添加了新的动力。辉瑞公司在消息发布当日的盘后交易中增长了1.3%。
 

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当地时间2017年12月15日,辉瑞发布公告表示FDA批准了公司枸橼酸托法替布片(Xeljanz)与缓释片(Xeljanz XR)用于治疗采用甲氨蝶呤或其他缓解病情的抗风湿药物治疗失败后的活动性银屑病关节炎。该项新适应证的获批为托法替布扩大其市场份额添加了新的动力。辉瑞公司在消息发布当日的盘后交易中增长了1.3%。

托法替布是辉瑞公司推出的全球首个JAK抑制剂,2012年11月获FDA批准用于治疗采用甲氨蝶呤治疗后效果欠佳或不耐受的中至重度类风湿性关节炎患者。尽管托法替布直到2017年3月才获准在欧洲地区上市,但这丝毫不影响其销售额从2013年的1.14亿美元增长至2016年的9.27亿美元,复合年均增长率(CAGR)高达101.09%(图1)。托法替布在2017年前3季度的销售额已达9.35亿美元,今年将突破10亿美元大关。

2017年8月,托法替布片在华上市,商品名尚杰。

图1 托法替布的年度销售额变化情况

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托法替布的两个适应证银屑病关节炎(PsA)与类风湿性关节炎(RA)均属于自身免疫系统疾病,已上市的药物如下表(表1、表2)所示

1已上市用于治疗PsA的药物

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2已上市用于治疗RA的药物

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生物制品主导PsA与RA市场

已上市用于治疗PsA的药物中仅有来氟米特、Apremilast与托法替布3种小分子化学药,其余均为生物制品。虽然多种非甾体抗炎药(NSAIDS)可用于治疗RA,但NSAIDS仅能治疗RA相关的疼痛与炎症改善活动力,无法推迟疾病的进展。相比之下,缓解病情的抗风湿药(DMARDS)可推迟关节损伤的进展,并改善诸多并发的症状。该类药物推动了RA治疗在过去20年内发生显著变化。其中生物制品类DMARDS的问世,更是RA治疗领域一大革命性突破。生物制品类DMARDS推迟RA患者关节损伤进展的效果与改善机体功能的效果均优于甲氨蝶呤等非生物制品类DMARDS。美国风湿病学会(ACR)与欧洲抗风湿联盟(EULAR)均推荐把生物制品类DMARDS用于治疗未接受过其他方法治疗的RA患者。

以阿达木单抗为代表的TNF-α抑制剂是PsA与RA最常用的治疗药物,其市场份额高于其他类别的生物制品类DMARDS(表3)。

表3PsA与/或RA治疗用生物制品的销售额

(按2017年前3季度原研方销售额由高到低排序)

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一大波生物类似药汹涌来袭

艾伯维、安进/辉瑞与默克均在各自最近的年报/季报中就即将或已经上市的生物类似药(表4)对公司产品(艾伯维的修美乐、安进/辉瑞的恩利、默克的类克)所构成的竞争进行了预警。其中,恩利与类克的销售额均出现不同幅度的下降。虽然已有多种修美乐的生物类似药获得FDA与EMA的批准,但均未上市。因此艾伯维修美乐的销售额继续了强劲的增长态势。然而修美乐在艾伯维的营业收入中占六成的比例,将来一旦因生物类似药的竞争而导致销售额大幅下滑,可能会对艾伯维的业绩构成沉重打击。

修美乐、恩利与类克已获上市许可生物类似药

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小分子药物-万绿丛中数点红

虽然生物制品类DMARDs(下文简称bDMARDs)极大地改善了PsA与RA患者的治疗效果,成为这两种自身免疫性疾病的主流治疗方案,但仍然存在诸多不足。首先,患者的个体差异性决定了生物制品在不同患者中的长期有效性、安全性与耐受性特征均不尽相同。其次,生物制品都需要长期注射给药,降低了患者对治疗的顺应性与依从性。最后,生物制品高昂的用药费用,让中低收入人群望而却步。在此背景下,小分子靶向药物应运而生(表5)。

表5 已上市的PsARA治疗用小分子靶向药物

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1Apremilast

Apremilast是由Celgene公司推出的口服、小分子PDE4抑制剂。该药最早于2014年获得FDA批准用于治疗活动性PsA与PsO,商品名Otezla。该药可通过抑制PDE4阻断细胞内环磷腺苷(cAMP)降解,升高表达PDE4的细胞内的cAMP水平。cAMP水平升高后会降低促炎症介质的水平,并升高抗炎症介质的水平,使apremilast产生抗炎的活性。

一项关键性Ⅲ期临床试验(LIBERATE)的事后分析结果显示,PsO患者用apremilast治疗16周后的PASI75(银屑病皮损面积和严重指数改善75%)有效率与依那昔普相当,在此基础上,与bDMARDs相比,Apremilast的整体优势在于:

① 口服给药,患者顺应性优于bDMARDs。

② 可用于治疗顽固性的PsA。PALACE1~4关键性临床试验结果显示,Apremilast对先前采用DMARDs治疗但效果欠佳的PsA患者症状的改善效果优于安慰剂组。

Apremilast(OtezlaR)2014年上市后市场表现优异,2016年全球销售额达10.17亿美元,同比增长115.6%。2017年前3季度的销售额为7.55亿美元,同比增长18.7%。另据Celgene公司Pipeline信息,apremilast用于治疗Behçet病与强直性脊柱炎的新适应证已进入Ⅲ期临床试验阶段,而溃疡性结肠炎的新适应证处于Ⅱ期临床试验阶段。

英国国家卫生与临床优化研究院(下文简称NICE)先后于2016年11月与2017年2月推荐Apremilast用于治疗PsO与PsA,这是对该药良好的成本-效益特征的充分肯定。

2托法替布

作为托法替布的作用靶点,JAK激酶介导着细胞膜表面细胞因子或生物因子-受体相互作用的信号传导,从而影响细胞与造血过程与免疫细胞的功能。信号传导过程中,JAK激酶通过磷酸化反应激活调控着包括基因表达在内的多种细胞内活性的信号传导及转录激活因子(STATs)。托法替布调控JAK激酶位点的信号传导进程,抑制STATs的磷酸化反应从而阻止其被激活。

与Apremilast类似,托法替布因为能口服给药,患者顺应性与耐受性特征优于b-DMARDs。此外,托法替布的优势还包括:

① 治疗顽固性RA与PsA。托法替布上市前后的关键性临床试验中,除了ORAL Start试验以先前未接受过甲氨蝶呤的RA患者为对象,其余试验的受试者先前均采用包括甲氨蝶呤或TNF-α抑制剂在内的DMARDs治疗但效果欠佳,采用托法替布治疗后对症状的控制效果优于安慰剂对照。

② ORAL Strategy试验结果显示,托法替布联合甲氨蝶呤治疗6个月对先前采用甲氨蝶呤治疗但效果欠佳的RA患者症状的改善效果与阿达木单抗联合甲氨蝶呤的效果相当。

辉瑞公司曾经向FDA递交过托法替布用于治疗PsO的补充新药申请(sNDA),但FDA于2015年10月驳回了该sNDA,此后再无进一步的消息。托法替布用于治疗溃疡性结肠炎的sNDA正在接受FDA的审查,最终决定日期为2018年6月。

英国NICE于2017年10月推荐托法替布用于治疗RA,这是对该药良好的成本-效益特征的充分肯定。

3Baricitinib

礼来公司与Incyte公司联合推出的Baricitinib是继托法替布之后的第二个JAK激抑制剂类RA治疗药物。与托法替布不同的是,Baricitinib于2017年2月首先在欧盟获得上市许可。2017年4月,FDA以剂量选择依据及安全性数据不充分为由,驳回了Baricitinib的新药申请,但又于2017年8月邀请礼来/Incyte公司加速Baricitinib的申报进程。

Baricitinib每天口服一次,与托法替布普通片每天两次的用药方法相比更有优势。临床试验中,Baricitinib对先前采用包括甲氨蝶呤在内的DMARDs治疗但效果欠佳的RA患者表现出了良好的安全性与优于安慰剂的有效性。其中RA-BEAM试验证实,Baricitinib对先前采用甲氨蝶呤治疗但效果欠佳的RA患者症状的改善效果优于阿达木单抗,从而在患者顺应性的优势基础之上,进一步扩大了该药与bDMARDs相比的竞争优势。

礼来公司的Pipeline信息显示,该公司正在针对Baricitinib治疗全身性狼疮与特异性皮炎的新适应证进行Ⅱ期临床评价。

讨论与结论

Apremilast、托法替尼与Baricitinib是目前仅有的三种获准用于治疗RA与/或PsA等自身免疫性疾病的小分子药物。这三种药物不仅顺应性优于bDMARDs,多项临床试验还证实了apremilast、托法替布及Baricitinib与bDMARDs相比的非劣性甚至优越性。英国NICE的推荐更是对apremilast及托法替布良好成本-效益特征的充分肯定。以上研究结果都为小分子药物的市场成功奠定了基础,使其成为了生物制品主导的RA与PsA市场中的“万绿丛中数点红”。

 
 
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