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药品再注册技术审评要点分析及思考

放大字体  缩小字体 发布日期:2014-11-29  来源:《中国药物警戒》,2012年7月第7期  作者:刘金霞  浏览次数:968

 

作者简介:刘金霞,高级工程师,负责药品技术审评。

 

编者按:目的继续完善再注册工作,更好地发挥其在药品监管中的作用。方法对药品再注册工作的技术审评要点包括生产许可范围、质量标准、不良反应等进行归纳和分析。结果与结论政策法规的进一步完善,“申报”、“审评”质量的提高,对再注册工作的更加完善有着重要意义。

 


 

为进一步加强药品源头管理,我国食品药品监管部门首次全面启动了对已上市的国产药品进行再注册的审查审批工作。这是规范药品生产、加强药品监督管理的重要举措。旨在通过药品再注册“淘汰不具备生产条件、质量不能保证、安全风险高的品种”,确保药品安全。虽然集中审理已基本结束,但今后则成为日常性工作。本文拟就技术审核过程中的要点,进行探讨分析,以便为日后的工作理出一些思路,为企业申报、为准确的把握政策、加快工作进度、提高工作效率提供参考。

1 审核要点分析

国家食品药品监督管理局在《关于做好药品再注册审查审批工作的通知》中把包括生产许可范围、不良反应总结、批准文号、注射剂等方面列为再注册审查要点,下面就审核工作中遇到的问题进行探讨。

1.1 批准文号方面

生产药品须经国家药品监督管理部门批准,并在批准文件上规定该药品的专有编号,此编号称为药品批准文号。药品生产企业在取得药品批准文号后,方可生产该药品。因此,药品批准文号是药品生产企业在生产药品前报请国家药品监督管理部门批准后获得的身份证明,是依法生产药品的合法标志。《药品注册管理办法》第一百二十条规定:“国家食品药品监督管理局核发的药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期为5年。有效期届满,需要继续生产或者进口的,申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册”。因此药品再注册就是对药品批准文号有效期届满后的再次确认注册。

按照规定一个品种的一个规格只能有一个批准文号。但在审查中发现了一个文号多种规格的现象。如冬凌草片一个批准文号下有两个规格,薄膜衣片和糖衣片。诸如此类还有连蒲双清片、三黄片等。原因有注册批准时,注册证规格项出现了错误,导致一个文号下出现几个规格的情况。有的虽然已经在勘误中纠正,但在以后的生产工艺和处方核查时依然沿用错误的规格,直至本次才予以纠正。还存在用中保批件代替注册证的情况。关于药品批准证明文件有效期截止时间问题,日期应以注册证为准,但是还会有很多补充批件,如品种的企业之间调整,或增加规格,或者原有糖衣片又增加薄膜衣片等,那么就要看补充批件批准文号是否发生变化,若发生变化,有的明确给出有效期;有的则同原批准文号;工作中由于时间紧,任务量过大,也曾出现过不仔细查看个别批件内容的情况,以致将截止日期填写错误。注册证是具有法律意义的文件,因此,在审评中一定要引起重视,前后文件照应,一个字母一个字母,一个数字一个数字地审视,严把批准文号关,特别是对那些批准文号来源不真实、未经法定程序批准的一些事项,更要严格审核,不符合规定决不予以再注册。

通过再注册我们注意到,部分企业有相当数目的批准文号,这是企业的无形资产,标志着拥有更多的机会,为企业的生存和发展提供保障。但是由于市场等原因,目前许多药品生产企业超过一半以上的批准文号闲置。批准文号闲置造成的生产技术闲置不仅仅是社会资源的浪费,而且对药品生产监管、上市药品的再评价和不良反应监测都非常不利。高质量的药品监管必须建立在药品正常生产和正常销售使用的基础上,也即动态基础上。如何让闲置的文号动起来是企业也是管理部门都要思考的一个问题。

1.2 企业名称、地址变更

再注册要求药品生产企业名称、注册地址、生产地址与批件、药品生产许可证、药品GMP(《药品生产质量管理规范》)证书一致。

实际审核中发现有关的证明性文件报送不完整。大多由于企业兼并、合并、迁址及品种调整等多种原因,药品生产企业名称、生产地址或者生产地址的门牌号码发生了变更,有的企业甚至变更了五、六次,其中提供的证明性文件缺少二、三个;有不少申请人仅对生产许可证、GMP证书进行了变更,但是企业却没有按照《药品注册管理办法》的要求对注册批件的相关内容进行变更,导致生产许可证等与注册批件中的生产地址、名称不一致。有的是因为正在拆迁、重建之中;有的则是能拖就拖,不愿办理变更手续;也有希望本次一并再注册加变更;审核后认为均不符合药品管理法要求,故告知申请人必须先行变更然后进行再注册。

审核中还要注意,有的只是一字之差,如“料制药厂”变更为“料省料制药厂”;地址由“市中心路”变更为“料市中心路l3号”,若不注意就容易放过,这关系到药品安全的大问题。因为名称和地址的变更不仅仅对说明书标签作相应修改,更重要的是对企业生产地址进行现场核查,生产条件达到要求,通过GMP认证,取得批件后方能生产上市。审核人员一定要仔细审核,前后对照,不可粗略而过。以免在无变更依据的情况下使不合格品种通过再注册,给人民的生命安全造成损失。

但因城市规划地域名变化,原地址进行更名,实际生产地址未发生变化的,若有第三方如派出所、市药监局开具证明即可,以免耽误企业时间。因此再注册申请材料的完备是保障再注册进度的基本要求,药品注册企业申请再注册时,须提交完备的材料,这样才能使再注册工作顺利完成。

1.3 生产范围方面

生产范围指《药品生产许可证》规定的范围。再注册品种与《药品生产许可证》生产许可范围必须一致。生产范围中应包含该品种或该品种所属剂型,某些药物品种的剂型还要特殊规定,如头孢菌素类、青霉素类和激素类、抗肿瘤药、精神药品等药品均须在生产许可证中标明;生物制品应在正本上按疫苗、血液制品、体内诊断试剂等分类填写;原料药则要求在生产许可证中注明品种的具体名称。但在上报的资料中常常见到提供的许可证中仅有大的范围,如片剂、散剂、胶囊剂,可上报的却是地塞米松片,说明换发新的生产许可证时未生产;有的2010年有该品种范围,2011年无该品种范围。这种情况一定要审视清楚,说明目前不具备生产此药的厂房、设备、工艺等条件,为了保住批号,希望能够通过。

本次再注册严格规定“对申请再注册品种与《药品生产许可证》的生产许可范围不相符的,不予再注册”,范围问题也是本次审核的重点之一,是原则问题,是政策的高压线。

审核人员在审核中一定要做到心中有数,知道哪些是有其特殊规定,用专业精准的水平进行工作。针对此类品种须告诉申请人应先经过安监部门对生产许可证进行变更,现场核查有范围以后才可进行再注册。

1.4 质量标准方面

质量标准是保证产品质量的重要组成部分,是控制药品质量的法规性技术文件。规范完整的质量标准对保证药物的安全、指导药品的生产制备、贮存及降低成本、临床应用、检测技术等具有实际意义。审核时需要企业提供标准的复印件,要和提供的该药品的处方、规格、剂型、工艺、检验相对照。从审核的资料来看现在执行的标准比较多,有药典、局颁标准、部颁标准、新药转正标准、地标升国标,有执行2000版、2005版、2010版的。许多试行标准早已过了试行期,企业已于多年前申报转正,但是至今未得到批准。有的企业提供的标准和自己上报的标准、品种规格不一致,如盐酸硫必利片,注册证批的50mg,而局颁标准却为100mg,企业实际拥有2个规格100mg和50mg。有的药收入药典,但无规格,企业曾向国家局申请规格,开药典会时也说马上补充,至今未见,企业却一直在生产。

诸如此类如何进行再注册,尚没有明确的政策,说明标准的实施存在滞后现象。但是我们也看到党中央、国务院十分重视药品标准工作,并将其作为重要的民生工程来抓,投入上亿资金支持标准提高工作,这是前所未有的。争取通过几年的努力,逐步与国际接轨,达到质量更加安全、可控的目标。

1.5 注射剂方面

化学药品注射剂和多组分生化药注射剂是两类安全风险较大的药品,根据国家局要求,药品再注册审查工作充分结合药品批准文号清查、药品生产工艺和处方核查结果开展,这些是注射剂审查的一项必要依据。要求资料中必须附有安监处的核查结果。对未进行工艺核查者,要求按照国家食品药品监督管理局《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》的要求提供研究资料;必须完成灭菌工艺验证和关键质量控制项目,但是某些企业在报送资料时仅提供了灭菌柜的验证资料,有的更简单。

另外申报人需要注意文件要求不同剂型灭菌工艺验证资料也不同。大容量注射剂需要准备终端灭菌工艺验证资料;冻干粉针剂常规工艺验证包括培养基模拟灌装验证和除菌过滤系统适应性验证资料;无菌分装粉针剂工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验;小容量注射剂灭菌工艺验证资料因工艺的区别与大容量注射剂或冻干粉针的要求一致。无菌保障水平F0值<8的品种,必须提交无菌工艺验证研究资料

1.6 药品不良反应监测方面

药品的不良反应监测工作近年来在我国才刚刚步入正轨。由于个体差异或联合用药时常会有不良反应发生,甚至个别人会发生严重不良反应。审查重点应放在不良反应情况总结中。但是有的企业担忧,是不是不良反应报告多了就会通不过审批,因此总结的非常少,寥寥几字,其实不良反应是正常现象,只要在批准文号的5年有效期内完成了法规要求的不良反应报告等工作,没有发生重大问题的产品,理论上都能通过再注册审批。因此企业要配合监管部门做好相关工作,自觉完成产品安全有效性评价,按照法规规定的程序,做好不良反应报告的收集这是对患者负责,也是对制药企业的负责。

2 思考与建议

2.1 审评人员强调一个“审”字

再注册技术审核的重点就是要把安全性、具备的生产条件、质量能不能保证放在第一,尤其是安全性风险高的品种。但是我们可借鉴的资料一般为问接依据为主,即企业提供的包括产品的批准证明文件、标准、处方及工艺、不良反应、生产情况等申报资料,那么就要靠药监部门人员的审核来把关。

在药品再注册审批工作流程上,药品审评认证中心承担技术方面的“审”,笔者认为作为技术审核人员首先要用心审,本着对国家、对人民负责的精神,时刻把药品的安全放在第一,提高做好工作的自觉性,要保持对政策的高度敏感,对法规的准确理解;其次要精心审,在业务的娴熟精专上下功夫,我们要首先确证资料来源可靠,就要认真核对看到的证明性文件,然后对方方面面的资料进行清醒地分析,经过综合分析,评价各方面对安全性、有效性的影响程度的权重,如能互相佐证,没有原则性的矛盾,方可下结论。

统一把握审查审评尺度,确保工作质量;另外还要细心审,再注册工作审核的项目比较多,比较琐碎,字里行间不能忽略,当面对各种复杂的问题时,更有责任从大局出发,在技术层面上为上级主管部门“审”出高质量的决策基础,紧扣职责、集中精力把份内的事情做好做深入,并反映在综合审评结论中,为上级决策提供可靠的依据。

2.2 药品生产企业是再注册的主体

生产企业参与药品生产的全过程,是药品安全的主要责任人,药品再注册的目的主要是对生产企业在药品批准文号有效期内的药品的安全性、有效性和质量控制情况继续关注并进行系统评价。药品再注册制度对药品生产企业提出了更高的要求,新药注册证不再是终生有效的通行证,企业要适应新形势的需要,引起高度重视,因为关系到企业的生存和健康发展。在批准文号有效期内积极、主动按照要求脚踏实地做好药品相应的工作,选择专门的合格的资质人员,把工作做在平时,而不是最后的突击和补充,如品种生产条件、生产工艺的研究验证、药品批准文件要求继续完成的任务等,继续考察产品的稳定性及不良反应情况,完善生产质量控制。

通过不断努力,使产品在五年后更加完善,能够提交出更加详实、完备、高质量、真实的申报资料,为老百姓生产更多品质优良、安全可靠的药品。

2.3 主管部门加大力度完善再注册工作

再注册工作毕竟是初次开展,还存在许许多多的问题和困惑,我们希望针对本次再注册存在的问题,尤其是几年来悬而未决的问题如标准问题、工艺变更问题等,上级部门尽快拿出具体的解决办法;对再注册希望能有原始资料、实际验证的追踪及支持;希望能够保持政策上的稳定和统一,在此次审核中我们感觉政策是多变的,工作呈现反复性,造成人力、物力、时间上的浪费;对审核的标准尺度,出台更详细、操作性更强的指导性文件;通过举办多种形式的培训班等方式,提高审核人员、企业申报人员的素质;希望审核人员相对固定,能够对再注册发展的轨迹做到心中有数,对企业以往总错复杂的变革及企业品种的情况有比较深入的了解,更准确执行政策、完成审评任务。希望通过我们的工作,能使药品源头更干净、更清爽,真正起到优胜劣汰的抉择效果,实现国家保证用药安全的宏伟目标。相信药品再注册制度必将有力促进医药生产的健康发展。

 
 
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